近年来,致癌驱动基因研究的飞速进展,促进了肿瘤精准治疗的进步。依赖于高通量测序技术手段,使得临床医生能够为患者制定最佳的治疗方案。在初始治疗中,本例患者接受了NGS检测,结果表明存在CCDC6-RET(C1;R12)融合。虽然免疫组化提示PD-L1(CPS=10),但研究表明RET融合诱导了肿瘤对免疫治疗的内在抵抗,一些临床试验表明,PD-1/PD-L1抑制剂对RET融合阳性肿瘤疗效有限,且CT阅片后考虑患者肺部存在癌性淋巴管炎表现,应用免疫治疗有可能加重肺部不良事件发生,因此,一线治疗中暂未应用免疫治疗。
同时,考虑患者肿瘤负荷巨大,体力评分差(ECOG评分为3分),治疗上采取了温和的单药白蛋白紫杉醇化疗联合普吉华靶向治疗的方案。
患者,女,32岁,2022年3月因“腰背部隐痛7月,气短、左颈部扪及包块1月”就诊于航天中心医院。胃镜示:胃底自贲门至胃体中部黏膜增生,水肿伴糜烂,糟脆易出血。病理提示腺癌。2022年3月14日为求进一步诊治就诊于北京大学肿瘤医院,会诊外院病理片:(胃底)低分化腺癌伴印戒细胞癌;Lauren:弥漫型;免疫组化:MSH2(+),MSH6(+),PMS2(+),MLH1(+),HER2(-),EGFR(3+),p-TRK(-),PD-L1-22C3(CPS=10);原位杂交:EBER(-)。肿瘤标志物:CEA 4.35μg/L,AFP 3.19μg/L,NSE 18.26μg/L,CA19-9 1.67 U/ml,CA724 5333 U/ml。
影像学提示:胃底占位,多处淋巴结(左颈、左锁骨上、左腋下、纵隔、双肺门、腹膜和腹膜后)、双侧附件及多发骨转移,双肺团片状密度增高影、双侧胸腔积液、心包积液和肺不张,cT4aN3M1。臻和科技NGS(769基因组合,血浆)结果显示:CCDC6-RET(C1;R12)融合。
ECOG评分为3分,体重指数为17.9 kg/m2。与患者及其家属充分沟通病情及预后,并获得患者知情同意后,2022年3月23日患者开始接受一线化疗联合RET抑制剂靶向治疗:具体方案为白蛋白紫杉醇200 mg,第1天,每14天1次+普吉华(200 mg剂量递增至300/400 mg交替口服),每天1次。2个周期和5个周期治疗后CT示:双肺团片状密度增高影明显好转,肺门及纵隔内淋巴结较前缩小,肺组织膨胀不全基本复张,双侧胸腔积液减少,双附件病变及腹膜后淋巴结较前明显缩小。
2021年,发表的普吉华精准治疗RET变异非小细胞肺癌和甲状腺癌的ARROW临床研究,使其应用得到更为广泛的关注。RET融合阳性甲状腺癌患者中,普吉华治疗后总缓解率为89%。铂类经治的87例非小细胞肺癌患者,总缓解率达61%,其中5例患者达CR,中位PFS时间为17.1个月,肿瘤缩小在95%患者中被观察到缓解反应与RET融合亚型、既往MKIs治疗以及PD-L1抑制剂治疗无关;而在27例初治患者中,总缓解率达70%,3例患者达CR,中位PFS时间为9.1个月。
在EGFR突变合并CCDC6-RET融合非小细胞肺癌患者中应用奥希替尼和普吉华联合治疗后,8周复查肿瘤缩小达78%,16周影像判效为PR。Nature Medicine近期发表了普吉华治疗RET融合阳性实体瘤(除非小细胞肺癌和甲状腺癌以外,包括胰腺癌、结直肠癌等消化系统肿瘤在内)1/2期ARROW试验结果,数据显示,中位缓解持续时间、PFS时间及总生存时间分别为12个月、7个月和14个月,各类肿瘤患者中,普吉华的耐受性良好,报告最常见≥3级治疗相关不良事件是中性粒细胞减少症(31%)及贫血(14%)。上述为普吉华在消化道肿瘤中应用提供了依据。
综上所述,本病例首次报道了普吉华联合化疗应用于CCDC6-RET融合阳性的Ⅳ期胃癌患者一线治疗,患者显著获益。虽然RET基因融合在消化系统肿瘤中的发生率极低(小于1%),但我国消化系统肿瘤患者基数庞大。因此,针对包括RET等融合基因的检测仍有可能帮助这类存在罕见突变驱动基因的患者获得更多的治疗机会和选择。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!
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