项II期随机临床试验，评估了帕尼单抗+trifluridine-tipiracil作为抗表皮生长因子受体（EGFR）再挑战治疗方案用于难治RAS野生型转移性结直肠癌（mCRC）的疗效；VELO试验纳入难治性RAS野生型mCRC患者，这些患者在一线化疗+抗EGFR单抗治疗后达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR），并且在二线治疗期间无EGFR单抗治疗4个月或更长时间。患者按1:1随机分配至接受帕尼单抗+trifluridine-tipiracil或trifluridine-tipiracil单药。主要研究终点是PFS，次要研究终点是客观缓解率，不良事件发生率，总缓解率和OS。

　　研究共纳入62例患者，其中31例（19例[61.3%]为男性，中位年龄65岁[范围：39~81岁]）接受帕尼单抗+trifluridine-tipiracil治疗（B组），31例（17例[54.8%]男性，中位年龄66岁[范围：32~82岁]）接受trifluridine-tipiracil单药治疗（A组）。再挑战治疗前，对患者进行液体活检，未发现BRAF V600E改变，A组23例患者（74.2%）和B组26例（83.9%）的患者循环肿瘤DNA（ctDNA）检测为RAS/BRAF野生型。

　　B组中位治疗周期数为4（范围：1~26），A组为2（范围：1~10）。B组16例（51.6%）和A组9例（29%）患者发生3级或4级不良事件。未发生治疗相关的死亡，也没有患者因为不良事件而停止治疗。B组16例（51.6%）和A组9例（29%）患者需要降低用药剂量。

　　主要研究终点已达到。帕尼单抗+trifluridine-tipiracil延长了患者PFS，将疾病进展风险降低了52%（HR，0.48；95%CI，0.28~0.82；P=0.007）。A组中位PFS为2.5个月（95%CI，1.4~3.6个月），B组为4个月（95%CI，2.8~5.3个月）（图1A）。确认的PR仅发生在B组（3例患者[9.7%]）。4个月或更长时间疾病控制率（CR+PR+疾病稳定）在A组和B组分别为74.2%和38.7%（P=0.009）。B组6个月和12个月的PFS率高于A组（6个月：35.5%vs 9.7%[P=0.02]；12个月：12.9%vs 0%[P=0.04]）。

　　在预处理血浆ctDNA检测为RAS/BRAF野生型的患者中，A组和B组PFS分别为2.6个月（95%CI，1.0~4.3个月）和4.5个月（95%CI，2.2~6.8个月）（HR，0.48；95%CI，0.26~0.89；P=0.02)，疾病控制率分别为80.7%和47.8%。在预处理血浆检测为RAS/BRAF突变的患者中，在trifluridine-tipiracil中添加帕尼单抗并未让患者PFS获益。

　　在再挑战治疗之前，A组23例ctDNA检测为RAS/BRAF野生型的患者中，16例患者二代测序（NGS）液体活检数据可用，B组26例患者中有23例可用。NGS分析发现KRAS、PIK3CA、BRAF、MAP2K1和EGFR是EGFR通路突变最频繁的基因，TP53、APC、ARID1A和SMAD4是最常突变的抑癌基因。

　　B组23例患者中15例（65.2%）KRAS、NRAS、BRAF V600E、EGFR、ERBB2、MAP2K1和PIK3CA野生型的患者中位PFS为6.4个月（95%CI，3.7~9.2个月），2例患者（13.3%）达到PR，11例（73.3%）疾病稳定，2例（13.3%）疾病进展。在这项研究中，在3线治疗中使用抗EGFR单抗帕尼替尼+标准治疗药物trifluridine-tipiracil与单独使用trifluridine-tipiracil相比，可以显著改善难治性RAS野生型mCRC患者的PFS。此外，VELO试验支持将液体活检用于指导抗EGFR再挑战治疗。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

　　更多药品详情请访问 帕尼单抗 https://www.kangbixing.com/