康奈非尼联合binimetinib治疗192例BRAF V600突变阳性、不可切除或转移性黑色素瘤患者的安全性在一项随机开放标签、主动对照试验(COLUMBUS)中得到了描述。在开始康奈非尼之前，确认肿瘤标本中存在BRAF V600E或V600K突变。康奈非尼与binimetinib联合使用时最常见的不良反应（>25％）为疲劳，恶心，呕吐，腹痛和关节痛。

　　推荐剂量为450 mg，每日一次，与binimetinib联合使用。哥伦布试验排除了有吉尔伯特综合征病史、左心室射血分数异常、QTc延长(>480 msec)、高血压失控、视网膜静脉阻塞病史或现有证据的患者。接受康奈非尼联合binimetinib治疗的患者平均暴露时间为11.8个月，接受vemurafenib治疗的患者平均暴露时间为6.2个月。最常见的不良反应(>25%)患者接受康奈非尼联合双胍是疲劳，恶心，呕吐，腹痛和关节痛。

　　康奈非尼是一种激酶抑制剂，在体外无细胞试验中靶向BRAF V600E以及野生型BRAF和CRAF，IC50值分别为0.35,0.47和0.3 nM。BRAF基因中的突变，例如BRAF V600E，可以导致组成型活化的BRAF激酶，其可以刺激肿瘤细胞生长。康奈非尼抑制表达BRAF V600 E，D和K突变的肿瘤细胞系的体外生长。在植入表达BRAF V600E的肿瘤细胞的小鼠中，康奈非尼诱导与RAF/MEK/ERK途径抑制相关的肿瘤消退。

　　药物相互作用强效或中效CYP3A4抑制剂：并用可能会增加康奈非尼的血浆浓度。如果不能避免同时使用，请调整康奈非尼剂量。强或中度CYP3A4诱导剂：并用可能降低康奈非尼血浆浓度。避免同时使用。敏感的CYP3A4底物：与康奈非尼并用可能会增加这些药物的毒性或降低其效力。避免激素避孕药。

　　康奈非尼和binimetinib靶向RAS/RAF/MEK/ERK途径中的两种不同激酶。与单独的任一种药物相比，在BRAF V600E突变体人黑素瘤异种移植研究中，共同给予康奈非尼和binimetinib在体外BRAF突变阳性细胞系中具有更强的抗增殖活性，并且在肿瘤生长抑制方面具有更强的抗肿瘤活性。此外，康奈非尼和binimetinib的组合延迟了小鼠BRAF V600E突变体人黑色素瘤异种移植物中抗性的出现。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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