伊沙佐米/恩莱瑞(IXAZOMIB)能改善多发性骨髓瘤患者的生存期吗？【康必行海外医疗】

　　伊沙佐米维持治疗期间的MRD动力学与生存结局如何？对于伊沙佐米和来那度胺引起的血小板减少症、中性粒细胞减少症和皮疹的重叠毒性，建议交替调整伊沙佐米和来那度胺的剂量。TOURMALINE-MM3和MM4研究是在新诊断MM患者中评估伊沙佐米维持治疗的两项大型研究，分别纳入适合移植和不适合移植患者，随机接受伊沙佐米VS安慰剂维持治疗。

　　TOURMALINE-MM3和-MM4研究的汇总分析纳入了有史以来报告的最大数据集，评估了适合移植和不适合移植的MM患者在诱导治疗后接受活性维持治疗或安慰剂（观察）治疗期间MRD状态变化的影响。本研究得出5个主要结论：(1)MRD状态是动态的，与单次评估相比，定期评估的预后价值显著增加；(2)如果在维持治疗前或维持治疗期间达到MRD阴性，则具有相似的有利预后，因此可以成为这一情况下的相关终点；(3)丢失MRD-状态的患者的PFS较差，且与持续MRD+患者相似；(4)与安慰剂相比，伊沙佐米治疗可改善随机化时或14个月里程碑时间点MRD+患者的PFS；(5)对于在这些时间点MRD-的患者，2年伊沙佐米维持治疗无获益。

　　两项研究在随机化、周期13和治疗结束时（如果无治疗延迟约为24个月[相当于26个周期]），从CR（和/或MM3研究中VGPR患者）患者中采集骨髓穿刺样本用于评估MRD，除非在前2个周期内已采集；还在任何时间点采集骨髓穿刺样本以确认新的CR。

　　2项研究中共分析了2077份骨髓穿刺样本，其中101份骨髓穿刺样本因外周血污染或技术故障等原因无法评估MRD状态。中位检测限(LOD)为7.4×10-6。

　　2项研究1362例患者中82例因各种原因缺失，1280例在随机时评估了MRD状态。

　　随机时评估的1280例中有262例(20.5%)MRD检测不到(MRD-)、1018例(79.9%)检测到MRD(MRD+)。除年龄外，MRD-患者与MRD+患者之间的患者人口统计学基本平衡良好，在诱导前ISS分期、诊断时细胞遗传学风险或既往治疗方面无明显差异：在随机时MRD-与MRD+的患者中，分别有90.1%和77.0%的患者年龄<75岁，可能是由于接受ASCT(MM3)患者的MRD-率高于未接受ASCT(MM4)的患者。但在随机时为MRD-的患者中，两治疗组之间的高危细胞遗传学状态不平衡。

　　MRD-与MRD+患者之间随机后的中位PFS分别为38.6和15.6个月（HR=0.47，差异23个月）。在几乎所有患者亚组中，MRD-患者的PFS均长于MRD+患者，且与人口统计学、诊断时的疾病特征（包括细胞遗传学风险、既往治疗、常规缓解或MRD检测的地理区域）无关；入组TOURMALINE-MM4研究、年龄≥75岁或ISS III期患者的MRD阴性可大幅降低PD或死亡风险。

　　在PFS的Cox回归多变量分析中，诱导前ISS分期、诊断时细胞遗传学风险、随机化时缓解状态、伊沙佐米vs安慰剂治疗和MRD状态均具有独立预后价值。

　　根据随机化时MRD状态分层，评估了伊沙佐米vs安慰剂对PFS的影响。MRD-相应的中位PFS为38.6 vs 33.7个月（HR=0.80；P=0.288），MRD+患者为18.8 vs 11.6个月（HR=0.65；P<0.001）。

　　伊沙佐米+安慰剂共1226例患者的MRD状态在任何给药时间点可用，其中196例(16.0%)为MRD-、1030例(84.0%)为MRD+。1166例患者的MRD动力学（即随机化和维持治疗期间的配对评估）可评估：118例患者(10.1%)持续MRD-，111例(9.5%)从MRD-转换为MRD+，60例(5.1%)从MRD+转换为MRD-，877例(75.2%)为持续MRD+。因此随机时的229例MRD-患者有近半数在<2年内丢失MRD-状态(n=111，[48.5%])，一小部分MRD+患者能够在维持治疗期间转化为MRD-状态(n=60/937[6.4%])。

　　为了解决永生时间偏倚，在14个月和28个月结束时对分析进行了里程碑标记。在根据MRD动力学进行的14个月的PFS里程碑分析中，从MRD+转变为MRD-状态的患者(n=58)的2年PFS率为76.8%，持续MRD-患者(n=114)的2年PFS率为75.0%。在从MRD-转化为MRD+状态(n=50)和持续MRD+(n=365)的患者中，2年PFS率分别为34.2%和27.6%。与持续MRD-患者相比，从MRD-转为MRD+的患者从标志性时间开始的PD或死亡风险增加（HR=3.31，P<0.001），持续MRD+患者相对于从MRD+转换为MRD-状态患者也是增加（HR=3.72；P<0.001）；PFS的28个月里程碑分析结果也是如此。

　　考虑到MRD动力学对进展风险的显著影响，作者评估了伊沙佐米与安慰剂对MRD状态进展的影响。接受伊沙佐米vs安慰剂治疗的患者在持续MRD阴性率方面显示有统计学差异（分别为76.0%vs 60.3%；P=0.04），但未观察到从MRD+至MRD-状态的转换率差异。

　　在根据治疗组进行的PFS 14个月里程碑分析中，伊沙佐米(n=274)和安慰剂(n=155)组在14个月里程碑时为MRD+的患者的2年PFS率分别为36.7%和19.1%（中位PFS 16.8 vs 10.6个月；HR=0.65，P=0.003）。

　　在里程碑时间点MRD_患者中，伊沙佐米(n=116)与安慰剂(n=72)组的2年PFS率分别为80.4%和70.3%（中位PFS均未达到；HR=0.90；P=0.791）。28个月界标分析的结果相似，但值得注意的是，伊沙佐米组里程碑分析时MRD_的患者在短期随访期间均未发生进展。