细胞组成及DNA-5羟甲基化修饰可预测高危AML患者对阿扎胞苷联合化疗的治疗响应；阿扎胞苷抗肿瘤功能目前有两种的作用机制：通过与DNA或RNA结合，产生细胞毒性并且特异性抑制细胞周期；通过与DNA甲基化酶结合，降低DNA甲基化，从而恢复造血干细胞的正常分化和造血功能。适用于骨髓增生异常综合症（MDS），急性非淋巴细胞性白血病、急性髓细胞白血病。对于乳腺癌、肠癌、黑色素瘤等有一定疗效。

　　一项I期临床试验结果表明，利用DNA甲基化酶抑制剂阿扎胞苷(AZA)进行表观干预5天后，再使用高剂量阿糖胞苷联合米托蒽醌(HiDAC-Mito)进行治疗，是一种有效且耐受性良好的治疗方案。这种基于AZA表观干预的联合化疗方案（AZA-HiDAC-Mito疗法）在高危AML患者中的总响应率可达61%。尽管如此，目前还不清楚决定患者对治疗产生响应的分子和细胞层面的机制。

　　急性髓系白血病(AML)是一种常见的血液系统恶性癌症，其治愈率低、预后较差，5年生存率仅为30-35%,且AML患者对药物治疗的反应存在高度异质性。部分老年、复发难治的高危AML患者，不适合接受标准剂量的诱导化疗。

　　该研究通过对I期临床试验中接受AZA-HiDAC-Mito治疗的AML患者的骨髓和外周血样本进行RNA-seq和Nano-hmC-Seal测序，绘制了AML病人接受AZA表观干预前后的转录和5hmC表观图谱，解析了患者对AZA联合化疗响应的分子和细胞基础，并筛选出可用于指导临床治疗方案选择的生物标志物。

　　研究人员通过对接受治疗前的转录组数据进行分析，发现病人对治疗的响应与多个共表达基因模块相关，其中细胞周期相关转录程序的高表达与治疗响应相关。结合公开的单细胞转录组数据进行反卷积分析，发现AML病人中高表达细胞周期相关转录程序的主要是粒细胞-单核细胞祖细胞样的恶性细胞(GMP-like)，其相对丰度可预测对AZA-HiDAC-Mito治疗的响应。

　　相比之下，低表达细胞周期相关基因的造血干细胞样恶性细胞(HSC-like)更有可能在无应答患者中富集。对免疫细胞的反卷积分析则表明，较高的自然杀伤细胞(NK)水平与阿扎胞苷AZA-HiDAC-Mito疗法的响应相关。通过比较AZA表观干预前后的转录谱，发现AZA处理诱导上调了与NK细胞毒性相关的基因表达，表明AZA表观干预可能激活了NK细胞对恶性细胞进行杀伤。研究人员通过结合公共的AML治疗数据，进一步验证了NK细胞的水平与AZA治疗疗效之间的关系。

　　此外，在表观层面上，AZA处理5天后部分基因的DNA 5hmC修饰水平发生了显著变化。接受高剂量AZA处理的病人，其基因组全局的5hmC修饰变化更为剧烈，呈现出对AZA剂量的依赖性。有趣的是，AZA表观干预前后5hmC改变越明显，则患者的预后越好。这表明，在未来也许能将AZA表观干预过程中的5hmC动态变化作为一种监测治疗响应进程的手段。

　　最后，通过使用XGBoost机器学习算法，研究人员建立了预测模型，筛选出11个基因的DNA 5hmC修饰作为生物标志物，可用于精准预测接受AZA-HiDAC-Mito疗法的AML患者的治疗效果。

　　综上所述，该研究阐释了AML的治疗响应机制，并建立了可用于指导临床治疗方案选择的预测模型，筛选出有效的DNA 5hmC生物标志物，为AML治疗和耐药机制提供了理论基础。

　　阿扎胞苷是胞嘧啶核苷类似物，通过引起DNA去甲基化和对骨髓中异常造血细胞的直接细胞毒作用而产生抗肿瘤作用。阿扎胞苷在体外对DNA甲基化有最大抑制作用时的浓度对DNA的合成未见明显的抑制作用。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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