阿扎胞苷+维奈托克（Venetoclax）组合有益于老年AML患者？阿扎胞苷成为美国食品和药品监督管理局(FDA)批准上市的第1个用于骨髓增生异常综合征(MDS)的甲基转移酶抑制剂。由于阿扎胞苷可显著延长中危与高危MDS患者总生存(OS)期，阿扎胞苷于2008年获欧盟上市许可。2010年，阿扎胞苷被美国国家癌症综合网络(NCCN)列为中危与高危MDS患者I类推荐药物，尤其推荐用于治疗不能耐受化疗的老年MDS患者。2018年2月阿扎胞苷在中国获批。

　　对于老年患者急性髓系白血病(AML)谁没有资格进行化疗，加入维奈托克(Venclexta，Venclyxto)，以阿扎胞苷时使用阿扎胞苷单独相比显著提高总生存期，完全缓解，其他成果。

　　这些结果来自发表在《新英格兰医学杂志》上的VIALE-A 3期试验。

　　AML主要影响老年人(诊断时的中位年龄为68岁)。作者解释说，这些患者通常不符合标准化疗的条件，因为他们的年龄或共存疾病，或者他们的疾病难以治疗。作者指出，“没有资格接受强化化疗的老年AML患者的预后令人沮丧。

　　他们报告说：“在这项试验中，在这个具有挑战性的患者群体中，阿扎胞苷加维奈托克的组合是一种有效的治疗方案，可显着提高复合完全缓解的发生率和总生存率。”在中位随访20.5个月时，对于随机分配接受阿扎胞苷联合维奈托克治疗的患者，中位总生存期为14.7个月，而接受阿扎胞苷联合安慰剂治疗的患者的中位总生存期为9.6个月(死亡风险比，0.66;P<.001)。

　　这项研究表明，“值得注意的协同作用与阿扎胞苷和维奈托克的组合有关，比单独使用阿扎胞苷的反应显着更高，”底特律韦恩州立大学医学院Karmanos癌症研究所的医学博士Charles A.Schiffer评论道，密歇根州，在随附的社论中写道。他补充说，鉴于老年AML患者治疗过程中遇到的挫折，VIALE-A试验结果“值得欢迎”。

　　维奈托克是一种靶向药物，可作为B细胞淋巴瘤2(BCL2)家族蛋白的选择性抑制剂。已获批用于慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞白血病，获批用于AML与阿扎胞苷或地西他滨或小剂量阿糖胞苷联合用于治疗初诊或有合并症的成人(≥75岁)排除使用强化诱导化疗。

　　VIALE-A试验

　　VIALE-A试验得到了维奈托克制造商的支持，由德克萨斯州休斯顿德克萨斯大学医学博士安德森癌症中心白血病系癌症医学部的Courtney D.DiNardo医学博士领导。它招募了既往未接受过治疗且因合并症、年龄超过75岁或两者兼有而没有资格进行标准诱导治疗的AML患者。

　　患者的中位年龄为76岁(范围，49–91)。所有患者均接受标准剂量的阿扎胞苷(每28天周期的第1天至第7天皮下或静脉注射75 mg/m2体表面积)联合维奈托克(目标剂量，400 mg)或匹配的安慰剂治疗每天口服一次，以28天为周期。意向治疗人群包括阿扎胞苷-维奈托克组的286名患者和阿扎胞苷-安慰剂组的145名患者。除了中位随访20.5个月的总生存率更高之外，联合治疗组的完全缓解发生率更高(36.7%对17.9%;P<.001)。

　　氮胞苷联合维奈托克组患者的完全缓解或完全缓解与血液学恢复不完全的复合率高两倍以上(66.4%对28.3%;P<.001)。

　　“这种较高的缓解率导致不依赖输血的发生率显着增加，”作者指出。

　　反应迅速，在第2周期开始前，阿扎胞苷加维奈托克组中有43%的患者出现首次反应(完全缓解或完全缓解但血液学恢复不完全)。缓解的中位持续时间为17.5个月。此外，在所有AML基因组风险组中观察到复合完全缓解的发生率有所改善，包括具有不良细胞遗传学风险、继发性AML和高风险分子突变的患者。在FLT3突变患者中，72%有反应，在IDH1或IDH2突变患者中，75%有反应。

　　作者指出，改善的反应转化为许多评估亚组的总生存期增加，包括新发或继发性AML、中等细胞遗传学风险以及IDH1或IDH2突变的患者。然而，“这些发现的解释应该受到以下事实的影响，即每个亚组中的患者人数并不多，”他们警告说。不良事件与先前研究的结果一致。与阿扎胞苷加安慰剂组相比，阿扎胞苷加维奈托克组的任何级别恶心(44%对35%)、3级或更高级别血小板减少症(45%对38%)、中性粒细胞减少症(42%对29%)的发生率更高)和发热性中性粒细胞减少症(42%对19%)。

　　阿扎胞苷-维奈托克组中85%的患者发生任何级别的感染，而对照组为67%。严重不良事件的发生率分别为83%和73%。

　　“持续专注”是关键

　　作者建议早期骨髓评估以确定联合治疗的反应，最重要的是在第1周期完成后，允许在治疗周期之间适当中断维奈托克以增加血液学恢复。他们指出，对于阿扎胞苷-维奈托克组中的大多数患者(53%)，对维奈托克治疗的持续时间进行了修改;32%在缓解期间还接受了粒细胞集落刺激因子治疗。建议对接受阿扎胞苷加维奈托克治疗的患者给予支持性护理，包括结合预防性抗菌药物，如抗生素、抗病毒和抗真菌治疗。

　　“与监测单独接受阿扎胞苷的患者不同，持续关注骨髓抑制的监测和管理是这种联合治疗患者安全的关键，”作者强调说。在他的社论中，Schiffer指出，在试图了解AML的最佳治疗方法时，“基于从复杂BCL2通路的药理学操作中学到的新经验，评估药物敏感性而不是耐药性的机制，可能会提供非常有用的信息。”

　　阿扎胞苷是胞嘧啶核苷类似物,通过引起DNA去甲基化和对骨髓中异常造血细胞的直接细胞毒作用而产生抗肿瘤作用。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿扎胞苷(AZACITIDINE)是唯一一个用于缓解期急性髓性白血病患者维持疗法？

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