维奈托克（Venclexta）在BCR抑制剂后表现出对CLL的强活性？维奈克拉，唯可来，Venclexta，venetoclax，Venclyxto，是全球首款BCL-2（B淋巴细胞瘤-2基因）抑制剂，一种抗凋亡蛋白的选择性和一种口服生物可利用小-分子抑制剂。其在慢性淋巴细胞性白血病中活性显著，而最初被FDA批准用于染色体17p缺失或复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）。目前维奈托克已经在全球超过50个国家/地区上市。

　　先前使用BCR信号通路抑制剂治疗失败的复发/难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者在使用维奈托克(Venclexta)治疗后的总体反应率为65%。

　　在一项多中心、开放标签、非随机、II期试验的中期分析中，研究人员观察到主要队列(n=43)和60%(95%CI,43-72)对于参加扩展队列的人(n=48)。整个队列(N=91)的ORR为65%(95%CI，53-74)。

　　在分析时，主要队列的中位随访时间为19个月(IQR，9-27)，扩展队列的中位随访时间为12个月(IQR，8-15)。四十六名患者仍在接受治疗。

　　“对于在依鲁替尼[Imbruvica]治疗期间或之后进展的慢性淋巴细胞白血病患者，几乎没有有效的选择;我们的数据支持在该人群中使用维奈托克单药治疗，”第一作者、俄亥俄州立大学医学系血液科医学博士John C.Byrd等人写道。

　　“依鲁替尼耐药突变的数据显示了维奈托克有可能根除依鲁替尼耐药克隆——这一发现以前在前瞻性临床试验的背景下没有报道过，代表了依鲁替尼耐药慢性淋巴细胞白血病管理方面的重要进展。随着新型靶向药物变得越来越广泛，在BCR抑制剂治疗期间或之后继续对疾病患者的治疗进行研究对于推进慢性淋巴细胞白血病的治疗至关重要，”Byrd等人补充道。

　　维奈托克是一种一流的口服选择性BCL-2抑制剂，可调节细胞凋亡。该药物已被FDA批准用于治疗具有17p缺失且先前至少接受过1种治疗的CLL患者。患者最初被纳入研究的主要队列，但协议修订允许纳入扩展队列，以进一步确定维奈托克在该人群中的活性。先前BCR抑制剂的清除期在主要队列中为7天，在扩展队列中为3天。

　　符合条件的成人既往接受过使用依鲁替尼或idelalisib(Zydelig)作为上次BCR抑制剂的BCR信号通路抑制剂治疗，需要根据2008 IWCLL标准进行治疗，ECOG表现评分为2或更低，骨髓功能充足，肌酐清除率50毫升/分钟或更高。包括所有CLL分子亚型的患者。

　　患者被分配到每天一次20毫克口服维奈托克，持续1周，然后每周增加至每天50毫克、100毫克和200毫克的剂量，到第5周达到每天每天400毫克的最终剂量。在扩展队列中，对于在筛选期间具有快速进展临床迹象的高肿瘤负荷患者，允许在第3周前将剂量加速增加至每天400 mg。对于在第12周进行反应评估后对治疗没有反应的患者，在扩展队列中允许将维奈托克的剂量增加至600 mg。

　　治疗持续长达2年或直至疾病进展或因其他原因停止治疗，当时患者被排除在研究之外。

　　在数据截止时，26名患者经历了疾病进展事件。研究人员评估的所有患者的中位进展时间为24.7个月(95%CI，19.6至未达到)。在12个月时，估计有80%(95%CI，69-87)的患者没有进展。33名患者在数据截止时发生了无进展生存(PFS)事件。中位PFS为24.7个月(95%CI，19.2至未达到)，估计12个月PFS为75%(95%CI，64-83)。

　　中位总生存期(OS)未达到(95%CI，27.8-未达到)，估计12个月OS为91%(95%CI，83-95)。15名患者出现复发或疾病进展。在有反应的患者中，未达到中位反应持续时间(95%CI，17.6-未达到)。估计88%(95%CI,76-95)的患者在12个月时仍有反应。

　　17名患者在研究期间死亡，其中6人在最后一剂维奈托克后30天内因不良事件(AE)死亡，7人因进展死亡。总共有45名患者在研究期间停用了维奈托克，其中27名在主要队列中，18名在扩展队列中。进展(24%)是停药的主要原因，其次是Richter的转变(5%)。

　　总体而言，任何级别最常见的AE是中性粒细胞减少(62%)、恶心(57%)、贫血(53%)、腹泻(52%)和血小板减少(47%)。这些AE的频率在主要队列和扩展队列中相似。3/4级治疗出现的不良事件(TEAE)主要是血液学的，包括中性粒细胞减少(51%)、贫血(29%)、血小板减少(29%)、白细胞计数减少(19%)和淋巴细胞计数减少。15%)。45名患者(50%)经历了严重的AE，包括发热性中性粒细胞减少症(11%)和肺炎(6%)。可能与维奈托克治疗相关的严重不良事件包括发热性中性粒细胞减少症(n=2)、肺炎(n=1)、钾水平升高(n=1)、高磷酸血症(n=1)和高钾血症(n=1)。

　　意大利罗马Sapienza大学细胞生物技术和血液学系的Francesca R.Mauro医学博士、博士和医学博士Robin Foá在一篇随附的社论中讨论了BCR信号通路抑制后维奈托克的价值。

　　他们写道：“这项试验的结果表明，维奈托克有能力通过BCL-2抑制来克服TP53突变的负面影响，以及因突变出现而导致的依鲁替尼耐药性。”“这一新信息对于优化依鲁替尼治疗进展的慢性淋巴细胞白血病患者非常重要。综上所述，该试验的结果令人欣慰并具有相关的临床意义，尤其是现在依鲁替尼已被批准作为慢性淋巴细胞白血病患者的一线治疗药物。随着正在进行的随机试验调查涉及维奈托克的一线联合方案，下一个要解决的问题将是如何治疗在用这种药物进行初始治疗后病情进展的患者。”

　　维奈托克联合利妥昔单抗：第5周，其后：每天一次400 mg;从利妥昔单抗的第1天(第1周期)开始，直到24个月内继续进行静脉曲张治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。在以400 mg的每日剂量接受维奈托克后连续7天开始使用利妥昔单抗。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：维奈托克/维纳托克(VENETOCLAX)的推荐剂量和副作用的介绍

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