劳拉替尼治疗ALK阳性非小细胞肺癌结果；劳拉替尼的临床始耐药人群，早期用于139例经2代ALK-TKI治疗进展的NSCLC I/II期剂量扩增研究，结果显示，ORR可达39.6%，mPFS和mOS分别为6.6m和20.7m；有意思的是，颅内缓解率和缓解持续时间高于颅外；然而，劳拉替尼毒性谱不同于与既往ALK-TKI，常发生高胆固醇血症、高甘油三酯血症、水肿、体重增加、外周神经病变。

　　在全世界范围内，肺癌是最常见、最致命的恶性肿瘤之一。肺癌从组织学上分为小细胞癌和非小细胞肺癌（NSCLC），其中NSCLC约占肺癌比例的85%～90%。NSCLC在分子水平上是一组异质性疾病，其中间变性淋巴瘤激酶（ALK）与末端棘皮动物微管结合蛋白（EML4）重排形成的EML4-ALK融合基因是NSCLC的致癌驱动基因，也是ALK重排最常见的融合基因。在中国NSCLC患者中ALK融合基因突变率占3.3%～11.6%。ALK阳性的NSCLC患者大多年轻（中位年龄52岁）、不吸烟或轻度吸烟，不同地理位置的发病率无显著差异，而且晚期ALK阳性的NSCLC患者常伴有脑转移。因此，EML4-ALK融合基因是NSCLC具有吸引力的治疗靶点。2011年上市的克唑替尼（crizotinib）是治疗ALK阳性NSCLC的第一个ALK抑制剂，随后开发了抑制能力更强的二代ALK抑制剂色瑞替尼（ceritinib）、阿来替尼（alectinib）和布加替尼（brigatinib）。尽管ALK抑制剂最初有强大疗效，但随着时间的推移，大多数药物不可避免地产生获得性耐药突变和脑转移而出现肿瘤进展，大部分患者无法长期获益。

　　劳拉替尼是一种新型的第三代ALK抑制剂，比一、二代ALK抑制剂有更高的全身和颅内疗效，且几乎对所有已知的ALK耐药单突变均有效。2018年相继在日本和美国获批上市，2019年在欧盟获批，2020年2月在中国香港获批上市。

　　随着劳拉替尼被FDA批准为ALK阳性NSCLC的一线治疗，与标准一线治疗药物阿来替尼或布加替尼相比，劳拉替尼有更高效的颅内抗肿瘤活性，并可克服对第一、二代ALK抑制剂共同耐药的G1202R突变。ALK抑制剂的序贯治疗可能会促进ALK获得性耐药突变，导致难治的复合突变产生，因复合突变体不太可能出现在未接受过ALK抑制剂治疗的患者中，而且持久控制脑转移患者的脑转移和在诊断时预防无脑转移患者的脑转移是选择ALK抑制剂的重要考虑因素。真实世界的分析表明，对于难治的ALK阳性NSCLC患者，劳拉替尼的mPFS随着ALK抑制剂暴露增加而降低。因此，前期使用劳拉替尼可能可以抑制或延缓耐药性，使患者临床获益更持久。未来劳拉替尼对ALK阳性NSCLC的治疗格局可能发生显著的变化。

　　尽管劳拉替尼不良反应的程度一般为轻到中度，但也并不意味着不存在相关的用药风险。要严格控制患者的血脂水平以防发生可能与之相关的静脉血栓栓塞并重点关注可能引起的致命不良反应（如急性胰腺炎）和患者用药期间的情绪变化。

　　劳拉替尼出现的耐药仍是临床面临的重大课题，耐药的机制可能会发展，单一的疗法可能不足以提高患者的总生存率，联合治疗可能是未来的发展方向，且确定耐药途径可能有助于开发合理的组合策略。

　　CROWN是劳拉替尼一线注册III期研究，王者正式加冕，相比克唑替尼，降低73%疾病进展或死亡风险，经历长达36.7个月的随访后，劳拉替尼组也没达到mPFS，换句话说，mPFS已经超过3年，什么概念？最强EGFR-TKI奥希替尼mPFS也就18.6个月，更别提基因驱动阴性的NSCLC，“免疫＋化疗”mPFS也就6-8个月。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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