吉非替尼（Gefitinib）对多种来源的恶性细胞的作用被描述为主要是细胞抑制作用，在较高剂量时发生细胞凋亡。在我们所有的细胞系中，IC70值的吉非替尼导致细胞保留在G0期，S期群体急剧减少，但G2M分数没有变化或变化很小。仅在D283和D341细胞系中，细胞凋亡以剂量依赖性方式增加。对髓母细胞瘤细胞的抗肿瘤作用是怎样的？

　　我们观察到的细胞周期扰动与之前的出版物一致，这些出版物将吉非替尼的影响表征为主要是由于G0停滞和G/S相变受损。在HER信号的背景下，HER2过表达似乎通过下调促凋亡蛋白和上调存活因子来保护肿瘤细胞免于死亡。

　　一致地，通过包括吉非替尼在内的TK抑制剂阻断EGFR/HER2信号传导，导致HER2过度表达的乳腺癌细胞中促/抗凋亡蛋白的协同调节，与诱导凋亡相关。然而，虽然吉非替尼诱导的细胞凋亡仅在两种过度表达HER2的MB细胞系中是相关现象，但不太可能涉及HER2途径，因为吉非替尼不能抑制D341和D283细胞中HER2的磷酸化（数据未显示）。或者，p53状态可能决定MB细胞对吉非替尼诱导的细胞凋亡的易感性，因为D283和D341细胞都显示野生型p53，而Daoy细胞含有突变型p53。

　　事实上，最近的一项研究表明，异位表达的p53通过上调Fas，增强了吉非替尼在p53缺失的非小细胞肺癌中的生长抑制和细胞凋亡，我们发现吉非替尼在D283和D341细胞中诱导了p53的调节，但不在Daoy单元格中（数据未显示）。

　　除了EGFR外，还表达HER2的肿瘤细胞系在体外和体内对吉非替尼（Gefitinib）的敏感性增加，这很可能是因为吉非替尼能够破坏作为致癌单位的EGFR/HER2异二聚体。在MB中，HER2上调前转移基因的转录，促进细胞增殖，并导致较差的临床结果。虽然吉非替尼主要针对EGFR，但它通过不同的HER受体影响信号转导。因此，过表达HER2的MB可能是吉非替尼抗肿瘤分子治疗的潜在靶点。

　　我们发现MB细胞系作为一个整体，对吉非替尼的反应性和HER2过表达之间没有相关性，这可能是因为高度多样化的遗传背景。因此，为了进一步解决HER2是否可能调节MB中对吉非替尼的反应，我们比较了异位过表达HER2的同基因Daoy细胞。

　　在体外，HER2-转染的克隆系对吉非替尼表现出与野生型细胞相似的敏感性，而在体内观察到抗肿瘤活性的显着改善。我们的体外和体内结果之间的差异表明，吉非替尼可能比肿瘤细胞本身更能影响促进癌症生长的宿主依赖性过程。

　　一个这样的过程可能是血管生成，因为据报道吉非替尼剂量依赖性地抑制血管生成因子的产生，例如TGFα、碱性成纤维细胞生长因子和血管内皮生长因子(VEGF)。有趣的是，HER2与VEGF的调节有关，过表达HER2的乳腺肿瘤往往比其他乳腺肿瘤更具血管生成性。

　　HER2过度表达的D341系，其特征是更具侵略性的表型，对吉非替尼的反应与Daoy系一样，间接证据表明HER2可能使细胞对体内的吉非替尼抗肿瘤活性敏感。抑制内源性过度表达HER2的细胞中的HER2表达可能有助于进一步确定HER2在调节MB中吉非替尼敏感性中的作用。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：肺癌一线特效靶向药吉非替尼/易瑞沙(GEFITINIB)的治疗效果和优势

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