美国食品和药品监督管理局（FDA）批准Zolinza（vorinostat，伏立诺他）胶囊为治疗皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）的一类皮肤癌，将被用于当疾病持续，变坏，或期间或用其他药物治疗后返回。在美国每年每1百万人约有3人被诊断为皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）。

　　结果发现，伏立诺他和奥沙利铂可抑制SMMC7721、BEL7402和HepG2三种肝癌细胞系的增殖。这三种细胞系的联合指数（CI）值均<1，剂量降低指数值均大于1，表明两种药物联合使用具有协同作用。分析显示，伏立诺他和奥沙利铂的共同给药诱导G2/M期阻滞，触发半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶依赖性细胞凋亡，并在体外和体内均降低致瘤性。同时，伏立诺他可抑制奥沙利铂诱导的BRCA1表达。

　　伏立诺他抑制纳摩尔浓度（IC50<86nM）的组蛋白脱乙酰基酶HDAC1，HDAC2和HDAC3（I类）和HDAC6（II类）的酶活性。这些酶催化从蛋白质的赖氨酸残基（包括组蛋白和转录因子）上去除乙酰基。在某些癌细胞中，HDAC过度表达，或HDAC向致癌转录因子异常募集，导致核心核小体组蛋白的乙酰化过低。组蛋白的低乙酰化与染色质结构的浓缩和基因转录的抑制有关。HDAC活性的抑制使得乙酰基在组蛋白赖氨酸残基上的积累导致开放染色质结构和转录激活。在体外，伏立诺他引起了乙酰化组蛋白，并诱导某些转化细胞的细胞周期停滞和/或凋亡。伏立诺他抗肿瘤作用的机理尚未完全表征。

　　伏立诺他的研发始于科研人员偶然发现二甲基亚砜（dimethyl sulfoxide,DMSO）具有诱导白血病细胞分化的作用。科研人员从DMSO这个最简单的分子开始，通过大胆假设和科学求证，最终成功研发出了第一个HDAC抑制剂。

　　构建敲降或过表达EXO1的肝癌细胞系，通过细胞表型实验探讨EXO1对肝癌细胞增殖、迁移、侵袭能力的影响。通过同源重组报告实验、免疫荧光染色和蛋白质印迹法检测EXO1在同源重组修复过程中的作用及对肝癌细胞电离辐射敏感性的影响。使用伏立诺他处理肝癌细胞，通过CCK-8法、流式细胞术和蛋白质印迹法检测伏立诺他对EXO1表达的影响及抑制肝癌细胞生长的可能机制。

　　结果：EXO1在肝癌细胞中的高表达促进了肝癌细胞增殖、迁移和侵袭，其通过同源重组途径促进DNA双链断裂修复，降低肝癌细胞对电离辐射的敏感性。此外，EXO1表达水平升高使肝癌细胞对伏立诺他更加不敏感，而敲降EXO1可增加肝癌细胞对伏立诺他的敏感性。且伏立诺他可通过抑制EXO1的表达从而抑制肝癌细胞同源重组修复能力，进而抑制肝癌细胞生长。

　　结论：伏立诺他可通过降低EXO1的表达水平抑制肝癌细胞同源重组修复能力。EXO1可作为肝癌的潜在治疗靶点。

　　Friend团队在研究小鼠红白血病细胞（murine erythroleukemia cell,MELC）转染的抑制作用时发现，在含有低浓度DMSO的细胞培养液中约有三分之二的癌细胞的颜色变成红色。于是他们猜想DMSO可能刺激MELC分化，继而提高了血红蛋白的浓度，减少了细胞的恶化，故癌细胞颜色变红。因此，科研人员以DMSO为起始物进行伏立诺他的研发。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：伏立诺他(ZOLINZA/VORINOSTA)能够清除病人体内潜伏的HIV病毒？

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