近年来，沙利度胺、来那度胺等免疫调节制剂（IMiDs）和硼替佐米、卡非佐米等蛋白酶体抑制剂（PIs）在治疗多发性骨髓瘤（MM）中扮演了越来越重要的角色。而当患者对上述药物出现耐药时，预后通常不理想。研究表明，泊马度胺联合地塞米松可用于治疗来那度胺/PIs难治性MM,能够实现中位4.0个月的无进展生存期（PFS）和12.7个月的总体生存期（OS），并且在75%的患者中实现稳定和持续的生存期获益。

　　伊沙佐米(ixazomib)是一种可逆的蛋白酶体阻断剂，具有高度的选择性。在体外实验中，它可于水溶液或血浆中快速水解为生物活性形式，与20S蛋白酶体上的β5亚基优先结合，使得糜蛋白酶样活性被抑制，诱导泛素化蛋白的积累，还可显着抑制体外破骨细胞形成和破骨细胞再吸收，并有能力克服MM细胞对第一代PIs的耐药性。在转基因小鼠模型中，伊沙佐米展现了相较硼替佐米更好的药效学和抗肿瘤活性，经其处理的小鼠骨髓瘤免疫染色显示生长抑制、凋亡和相关血管生成减少，此外伊沙佐米还具有减轻骨溶解性骨病的作用。

　　作为一类蛋白酶体口服抑制剂，伊沙佐米在先前的研究中表现出稳定的血药浓度和优异的抗肿瘤效果。在最大耐受剂量（MTD）下，单药的ORR可达到27%，而在联合用药方案下，能显着改善患者的生存期获益。为了进一步评估伊沙佐米联合泊马度胺、地塞米松治疗来那度胺/PIs难治性MM的临床效果，来自美国莱文癌症研究中心的学者开展了一项临床I/II期研究。相关研究结果发表在近期Am J Hematol杂志上，现介绍如下。

　　枸橼酸伊沙佐米（Ixazomib）是一种蛋白酶体抑制剂，通过抑制多发性骨髓瘤细胞的酶活性从而阻止癌细胞的生长和存活来发挥作用。作为多发性骨髓瘤的二线用药，该药需联合来那度胺和地塞米松治疗多发性骨髓瘤。

　　枸橼酸伊沙佐米（Ixazomib）由武田旗下的千年制药研发，于2015年11月20日获得美国食品药品管理局（FDA）的上市批准，于2016年11月21日获得欧洲药物管理局批准上市。2011年因其治疗多发性骨髓瘤而获得美国FDA和欧盟EMA的孤儿药资格。该药又于2017年3月30日获日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）批准上市，于2018年4月12日获中国药品监督管理局（CFDA）批准上市，商品名是Ninlaro/恩莱瑞。

　　伊沙佐米与来那度胺和地塞米松联合疗法的疗效与安全性在一项随机，双盲，安慰剂对照，多中心的临床试验研究中进行了评估。试验研究针对至少已经接受一种先前治疗，复发或难治性多发性骨髓瘤患者，将来那度胺或蛋白酶体抑制剂难以治疗的患者排除在外，69%的患者曾接受过硼替佐米治疗。2021年05月27日，武田制药（Takeda）宣布日本厚生劳动省（MHLW）已批准扩大口服蛋白酶体抑制剂Ninlaro（ixazomib）伊沙佐米的适用人群，纳入先前没有接受过干细胞移植、在一线治疗后需要维持治疗的多发性骨髓瘤（MM）患者。

　　此次批准，基于单药一线维持治疗3期TOURMALINE-MM4（NCT02312258）研究的结果。这是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，共入组了706例新诊断为多发性骨髓瘤（MM）、没有接受过干细胞移植、已完成6-12个月初始治疗并获得部分缓解或更好缓解的患者，评估了Ninlaro（伊沙佐米）作为单药维持治疗与安慰剂相比对无进展生存期（PFS）的影响。

　　结果显示，该研究达到了主要终点：与安慰剂组相比，Ninlaro（伊沙佐米）组患者PFS取得了统计学意义和临床意义的改善（中位PFS：17.4个月vs 9.4个月；HR=0.659；CI:95；p＜0.001）、相当于疾病进展或死亡风险降低了34.1%。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：伊沙佐米/恩莱瑞(IXAZOMIB)难治的多发性骨髓瘤患者使用效果怎么样？

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