KRAS蛋白是鸟苷三磷酸酶（GTP酶），它受到细胞外刺激时，可在活性鸟苷三磷酸（GTP）结合态和非活性鸟苷二磷酸（GDP）结合态之间循环，以此发挥分子开关的作用。KRAS p.G12C突变有利于KRAS的活性形式，导致与GTP结合的KRAS浓度异常高，造成下游致癌通路过度激活和细胞生长失控。KRAS对GTP的亲和力在皮摩尔级，GTP的细胞内浓度高，而且与GTP结合的KRAS缺乏结合口袋（binding pocket）（这将导致直接KRAS靶向疗法失败），这些使人们长期认为突变KRAS不可能成为治疗靶点。

　　在本试验纳入的126例患者中，大多数（81.0%）既往接受过铂类化疗及程序性死亡受体1（PD-1）或程序性死亡受体配体1（PD-L1）抑制剂治疗。根据集中审核结果，124例患者在基线时有可测量病变，并进行了应答情况评估。本试验观察到46例患者达到客观缓解，其中4例（3.2%）完全缓解，42例（33.9%）部分缓解。

　　中位缓解持续时间为11.1个月，100例患者达到疾病控制。中位无进展生存期为6.8个月，中位总生存期为12.5个月。126例患者中有88例发生了与治疗相关的不良事件，其中25例发生了3级事件，1例发生了4级事件。

　　本试验在根据PD-L1表达、肿瘤突变负荷及STK11、KEAP1或TP53共现突变定义的亚组中观察到缓解。在此项2期试验中，索托拉西布使既往接受过治疗的KRAS p.G12C突变NSCLC患者在临床上持久获益，且无新的安全信号。

　　研究发现25%～30%的非鳞状细胞NSCLC有Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物（KRAS）激活突变，这是NSCLC中最普遍的基因组驱动事件。KRAS突变NSCLC构成了具有分子学多样化和临床异质性的人群，标准治疗方案的临床益处有限。在所有KRAS突变中，KRAS p.G12C单核苷酸变异是NSCLC中最常见的变异，肺腺癌的这一突变携带率约为13%。

　　难以吞咽固体的患者给药

　　将索托拉西布剂分散于120 mL（4盎司）非碳酸室温水中，不得压碎。不应使用其他液体。搅拌或涡旋杯子约3 min，直至片剂分散成小块（片剂不会完全溶解），并立即或在2小时内饮用。混合物的外观范围可能为浅黄色至亮黄色。吞服片剂分散体。请勿咀嚼片剂碎片。再用120 mL（4盎司）水冲洗容器并饮用。如果混合物不能立即服用，再次搅拌混合物以确保片剂分散。

　　如果发生不良反应，最多允许减少剂量2次。如果患者无法耐受最低剂量240 mg每日一次，则停用索托拉西布。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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