Ⅲ期临床研究PROpel证实奥拉帕利联合阿比特龙是有史以来首个在mCRPC一线全人群影像学无进展生存突破2年的治疗方案，其意义深远。此次《CSCO前列腺癌指南（2022版）》“去势抵抗性前列腺癌的诊疗”章节，新增奥拉帕利联合阿比特龙作为mCRPC人群的治疗选择。

　　以奥拉帕利为代表的PARP抑制剂（PARPi）既往已被证实可以通过“合成致死”作用治疗携带同源重组修复（HRR）基因突变的mCRPC患者。PARP1和PARP2是DNA损伤反应机制的组成部分，对于维持DNA完整性至关重要。PARPi可在受损DNA处捕获PARP1和PARP2酶，形成的复合物致DNA复制停滞、DNA断裂，产生比单纯PARP失活引起的未修复单链断裂具有更大的细胞毒性，即“合成致死”效应。

　　雄激素与PCa的发生发展关系密切，雄激素受体轴靶向性（ARAT）的药物（如阿比特龙）为晚期PCa患者带来了有目共睹的生存获益。PARP不仅可与转录因子ERG发生相互作用，还调节AR与染色质的结合，抑制PARP可PCa细胞对DNA损伤和雄激素消耗敏感。此外，PCa中DDR信号通路（含有HRR基因）和AR信号通路存在交叉，AR信号的抑制或AR的缺失可导致HRR表达降低。

　　由此推测，药物诱导AR功能的下降使得HRR基因（如BRCA1、RAD51AP1、RMI2等）表达减少/缺乏，增强PARPi的作用。因此，靶向AR的药物和靶向PARP的药物如奥拉帕利可在PCa中产生协同性杀伤力。

　　前列腺癌一旦进展为mCRPC，预后一般较差，生存获益低。发生远处转移的患者，5年相对生存率从未转移患者的80%降至30%，无进展生存时间是未转移患者的一半。因此，mCRPC一线治疗是疾病治疗过程中的关键阶段。联合治疗因能够带给mCRPC患者更好的生存获益而逐渐成为mCRPC一线治疗的热点。随着高质量临床研究结果的获得，势必引起晚期PCa治疗方案的迭代和更新。

　　阿比特龙是一种雄激素生物合成抑制剂，在睾丸、肾上腺和前列腺肿瘤组织中阻断CYP17(17α-羟化酶/C17,20-裂解酶)介导的雄激素生成，从而抑制前列腺癌细胞的生长，与泼尼松联用适用于曾接受既往含多烯紫杉醇化疗转移去势难治性前列腺癌(CRPC)患者的治疗。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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