美国科学促进协会（AAAS）随后跟进，发布的新闻标题为：City of Hope scientists develop targeteachemotherapy able to kill all solidtumors in preclinical research，也就是科学家在临床前研究中开发出能够杀死所有实体瘤的靶向化疗。

　　DNA复制压力（DNA replication stress）指DNA复制的延缓、抑制或者异常终止，会引起DNA损伤和基因组不稳定。癌细胞因缺乏保护/修复复制叉的蛋白，以及持续激活的增殖信号通路，表现出明显的DNA复制压力。增殖细胞核抗原（PCNA）是重要的肿瘤进展标志物，对DNA复制和修复非常重要。三个PCNA分子形成环绕DNA分子的环状结构，为DNA聚合酶等DNA结合蛋白提供结合DNA分子的平台。作者之前的研究发现，肿瘤细胞特异表达ca-PCNA，随后设计了靶向该异构体的小分子化合物AOH1160。AOH1160能显著抑制肿瘤生长，但由于代谢等参数不佳无法进入临床试验，于是作者设计了新的靶向ca-PCNA的化合物AOH1996。本文便是对AOH1996的药代动力学、毒副作用和治疗肿瘤效果的评估，以及对其作用机制的探索。

　　作者检测了AOH1996对作用的特异性。AOH1996显著抑制70多种癌细胞的生长，但对正常细胞影响较小。对其作用机制进行初步探究发现，AOH1996是促进肿瘤细胞的DNA损伤抑制肿瘤生长。此外，AOH1996特异性将肿瘤细胞阻滞在G2/M和S期、促进其凋亡并增强顺铂和拓扑替康等抗癌药物的抑制效果，但对正常细胞无显著影响。

　　作者对AOH1996的药代动力学进行检测。小鼠体内结果显示，AOH1996半衰期、最高血药浓度以及AUC（评价药物吸收入血情况）相较于AOH1160显著增加。实验犬的结果与小鼠结果相似。所以，AOH1996具有口服活性，可作为临床试验备选药。接下来作者评估了AOH1996治疗肿瘤的潜力。每日给予小鼠AOH1996能显著抑制肿瘤进展，且对小鼠体重无显著影响。此外，作者也以美国FDA标准检测了AOH1996的药物毒性作用，结果显示无明显毒副作用，且安全剂量能提高至6倍于有效剂量水平。对DNA损伤进行检测发现，只有AOH1996处理小鼠的肿瘤组织有γH2A.X和磷酸化ChK1表达（DNA损伤标志），且其周围常见被破坏的细胞。因此，AOH1996在体内水平引起了DNA损伤和细胞凋亡。接下来，作者探究了AOH1996对患肿瘤小鼠生存情况的影响。口服AOH1996虽然一定程度上促进小鼠存活，但无统计学差异。单用CTP11（拓扑酶I抑制剂，抗肿瘤药）或将CPT11与AOH1996联合用药，显著提高小鼠生存率。因此，虽然AOH1996在体内和体外水平能特异性作用于肿瘤细胞并抑制其生长，且具有较好的口服活性，但单独使用对实验动物的存活情况影响不大。

　　这篇文章是作者继前期发现ca-PCNA并设计相应靶向小分子AOH1160后的又一篇延续性工作（课题的延续性和系统性还是比较值得学习的），主要是对AOH1160代谢不稳定进行优化，找到了具有口服活性且毒性低的新药物AOH1996。虽然AOH1996在细胞实验表现出较好的肿瘤特异性，且能在体内抑制肿瘤生长，但却不影响肿瘤模型小鼠的生存率，那么这个药的主要优势就是其肿瘤靶向特异性，但仅仅是由此导致的对增殖不旺盛细胞毒副作用小，对患者生存可能没有太大用处（如果能加入更加经典的抗癌药对比可能得出更加明确的结论）。此外，PCNA在增殖细胞里高表达，作者正常组织选用PBMCs（干细胞少，多是成熟的血细胞）和hSEAC这类分化成熟的体细胞作为对照的逻辑有待商榷，且作者的结果显示，AOH1996并非完全对正常细胞没有影响。

　　在讨论中有写该研究的局限性：我们证明了AOH1996与PCNA结合并稳定PCNA和RPB1之间的相互作用的独特机制，从而干扰转录复制冲突的解决。鉴于PCNA的多功能性，这种作用机制不太可能是AOH1996发挥其抗癌活性的唯一途径。需要对该化合物在PCNA功能的其他方面进行进一步研究，以充分明确其作用机制。这项研究报告了AOH1996在多种癌细胞和几种动物肿瘤模型中的抗癌活性。我们承认，积极的动物研究结果并不总能转化为治疗癌症患者的成功。未来的临床研究需要确定其对癌症治疗的功效。

　　总而言之，我们的研究已经表征了这种正在研究的新药的独特分子机制，该药物已进入一期临床试验；他们还验证了该药物独特的作用机制，通过该机制抑制转录复制冲突解决可能为选择性杀死癌细胞开辟一条新的治疗途径。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：AOH1996能杀死所有实体瘤的靶向候选药物？

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