卡博替尼的重要靶点是VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、AXL和MET(肝细胞生长因子受体)以及RET、干细胞因子受体KIT、FLT3、ROS1、MER、TYRO3、TRKB和TIE-2。因此，MET和AXL通路似乎在原发性耐药以及舒尼替尼对VEGF通路抑制的耐药性发展中发挥重要作用。除了VEGF途径外，同时阻断MET和AXL可能为晚期RCC的治疗提供优势。

　　美国Dana-Farber癌症研究所Choueiri等报告，在IMDC评估为中危或高危的晚期肾透明细胞癌中，对比单纯纳武利尤单抗联合伊匹单抗的一线治疗方案，联合卡博替尼显著延长无进展生存期（PFS）。（N Engl J Med.2023;388:1767-1778.）

　　卡博替尼能够抑制几种促癌通路，包括MET、VEGFR和TAM，且当与纳武利尤单抗和伊匹单抗联合使用时，可能会增强对检查点抑制剂的反应，从而提供附加或协同效益。卡博替尼联合纳武利尤单抗和伊匹单抗一线治疗晚期肾细胞癌患者的有效性和安全性未知。

　　该项Ⅲ期随机双盲研究（COSMIC-313）纳入未经治的、IMDC评估为中危或高危的晚期肾透明细胞癌患者，分予卡博替尼（每日40 mg，试验组）或匹配的安慰剂（对照组），均同时给予纳武利尤单抗（3 mg/kg q21）和伊匹单抗（1 mg/kg q21）治疗4个周期。患者然后接受纳武利尤单抗（480 mg q28）维持治疗长达2年。主要终点为PFS。次要终点为总生存期。

　　结果显示，试验组和对照组分别随机纳入患者428例和427例；在接受随机分组的前550例患者（评估PFS）中，两组分别有患者276例和274例，12个月时的PFS概率分别为0.57和0.49（HR=0.73，95%CI 0.57~0.94，P=0.01），缓解率分别为43%和36%，3~4级不良事件发生率分别为79%和56%。总生存期的随访正在进行中。

　　卡博替尼结合这些靶标的动力学参数显示在表3.特别是AXL和MET的抑制可能是区分卡博替尼与其他多受体TKI(如舒尼替尼和帕唑帕尼)的一个至关重要的特征。卡博替尼是一种TKI，对涉及肿瘤生长、血管生成、异常骨重塑、转移扩散和癌症耐药性的多种酪氨酸激酶具有显着活性。使用体外测试，卡博替尼对各种大约270种人类激酶的抑制活性进行了测试。

　　在多种恶性肿瘤中观察到MET和AXL的过度表达，并且与晚期RCC患者的不良预后相关。此外，在临床前模型中，舒尼替尼治疗导致MET和AXL信号增加，从而促进转移效应和血管生成，而卡博替尼在对舒尼替尼治疗产生抗性的RCC异种移植物中降低了MET和AXL信号并抑制了肿瘤生长。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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