AML细胞，尤其是白血病干细胞，依赖BCL-2生存，维奈克拉的抑制作用可诱导内源性凋亡途径导致AML细胞快速凋亡，并根除静止期的白血病干细胞。维奈克拉可以在体内和体外直接激活T细胞以增加其对AML的细胞毒性。维奈克拉可通过抑制呼吸链超级复合物的形成，增加活性氧的生成，从而增强T细胞的效应功能。

　　维奈克拉改善伴有NPM1和IDH1/2突变的AML患者效果明显，可明显改善缓解率（CR/CRi）和总生存期（OS），但对于合并P53或FLT3突变的患者效果欠佳。对于FLT3突变的AML患者，FLT3-ITD突变可能通过增强BCL-2家族抗凋亡蛋白BCL-XL和髓样细胞白血病1（MCL-1，myeloid cell leukemia 1）的表达，导致对维奈克拉的原发性耐药，对于P53缺陷或突变的AML患者，预后更差，P53缺陷或突变可能是通过降低了BCL-2相关的X蛋白（BCL-2-associated X protein，BAX）的表达，增加了凋亡阈值，使其对维奈克拉敏感性降低。维奈克拉单药使用易发生耐药，需要联用其他化疗药物，其耐药的公认机制是BCL-2家族抗凋亡蛋白（如BCL-XL和MCL-1）的上调导致白血病细胞存活，尤其是在存在FLT3-ITD或PTPN11突变的情况下。所以一般建议联合其他化疗药物治疗AML，可防止耐药，增加其抗白血病机制。

　　维奈克拉与去甲基化药物联用是最常见的组合方式，这种组合方式可以协同诱导细胞凋亡，协同激活AML细胞中的线粒体凋亡，降低MCL-1水平，从而介导对BCL-2抑制剂的耐药性。其中，维奈克拉联合阿扎胞苷的的组合在新诊断的AML患者中产生较高临床反应率和较低毒副作用，其反应率可高达80%，达到最佳反应的中位时间为更短，为2.1个月，在临床中应用得最多，最近发表在BLOOD上的研究发现维奈克拉直接增加了T细胞的抗白血病效应功能，而阿扎胞苷通过激活STING-cGAS通路以诱导I型干扰素反应，在白血病细胞中诱导类似于病毒感染反应，使AML细胞对T细胞更敏感，使其更容易受到T细胞介导的细胞毒性的影响。

　　维奈克拉是一种BCL-2抑制剂，在MM尤其是携带t(11；14)的患者中，其作为单药治疗以及与其他药物联合治疗显示出了令人印象深刻的临床活性。尽管早期临床试验结果令人鼓舞，维奈克拉与硼替佐米和地塞米松联合使用治疗携带t(11；14)的MM患者，其缓解率增加至67%，但接受治疗的患者具有临床结局数据有限。基于此，有研究者评价了维奈克拉在复发或难治性MM（R/R MM）真实世界的疗效。

　　该研究纳入了56例接受维奈克拉治疗的R/R MM患者。42例(75%)患者荧光原位杂交(FISH)检测携带t(11；14)，38%的伴有高危细胞遗传学异常。30例患者的免疫组化BCL-2表达情况可评估，其中强表达18例(60%)和弱表达5例(17%)，BCL-2强表达患者更常发生t(11；14)，见表2。患者的中位既往治疗线数为6，14%的患者接受过≥10线既往治疗。79%的患者既往接受过自体造血干细胞移植（ASCT），61%的患者为五重难治。从MM诊断至开始维奈克拉治疗的中位时间为4.6年。四联方案为维奈克拉、达雷妥尤单抗、硼替佐米和地塞米松或维奈克拉、卡非佐米、IMiD（来那度胺或泊马度胺）和地塞米松。95%的患者对至少一种PI和一种IMiD难治。34%的患者采用了维奈克拉剂量递增策略。所有患者均未发生肿瘤溶解综合征，包括未采用剂量爬坡方法的患者。86%的患者使用了抗菌预防，包括抗病毒、抗肺孢子虫、抗细菌和抗真菌治疗。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：维奈克拉/维纳妥拉(VENETOCLAX)治疗先前未接受过治疗的慢性淋巴细胞白血病患者？

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