图卡替尼作为一个高选择性的口服HER2抑制剂，与以往的TKI不同，它对除HER2以外的其他靶点抑制性很低。在早期的研究中（ONT-380-004），图卡替尼联合T-DM1对于经治的HER2阳性患者表现出令人惊艳的颅内抗癌活性，脑转移患者ORR达47%。2018年发表的ONT-380-005IB期研究显示，联合曲妥珠单抗和卡培他滨，整体有效率为61%，在具有可测量脑转移患者中，ORR为42%。这些研究显示图卡替尼联合方案在HER2后线特别是脑转移患者中都表现出了不俗的实力，因此研究者设计了HER2CLIMB研究。

　　首先，与拉帕替尼、来那替尼、吡咯替尼一样，图卡替尼是小分子口服TKI。但不同于其他几种TKI作用于HER-2、EGFR等多靶点，图卡替尼仅阻断HER-2而不阻断EGFR，因此其导致皮疹等不良反应更少，耐受性更好。

　　其次，图卡替尼入脑浓度高。HER2CLIMB研究针对脑转移患者的分析显示，图卡替尼使患者的中位CNS-PFS延长了5.7个月，CNS-PFS进展风险降低了68%（HR=0.32；95%CI:0.22~0.48;P＜0.00001），中位OS延长了6.1个月，死亡风险降低42%（HR=0.58；95%CI:0.40~0.85,P=0.005）。值得注意的是，该研究纳入了部分进展期脑转移患者。乳腺癌是最易发生脑转移的实体瘤之一，HER-2阳性增加了2~4倍脑转移风险，然而多数临床试验排除了脑转移患者，或者仅仅纳入稳定的脑转移患者。脑转移相关症状如头痛、恶心呕吐、癫痫、视力改变等严重影响患者的生活质量，生存期较非脑转移患者明显缩短。该研究中进展期脑转移人群图卡替尼的CNS-PFS进展风险降低了64%。

　　最后，对于HER-2阳性晚期乳腺癌，长期以来的治疗模式是大分子靶向药联合化疗或者小分子TKI联合化疗，但随着新药的不断研发，学者们开始尝试多种靶向药物的联合。CLEOPATRA研究奠定了曲妥珠单抗+帕托珠单抗双靶联合化疗的晚期一线标准治疗地位，但对于大分子靶向药和小分子TKI联合化疗的探索相对较少，仍以小样本研究和临床前研究为主。图卡替尼成功打破了这一局面，HER2CLIMB是将小分子TKI+大分子靶向药联合化疗进行尝试的大型前瞻性临床试验，该研究所展示出了优越的生存分析结果、对于脑转移的肯定疗效以及可控的毒性和相对满意的生活质量，为HER-2阳性晚期乳腺癌患者尤其是脑转移患者提供了新的治疗模式。

　　从直接的疗效性数据来看，颅内脑转移患者ORR达到47.3%，比对照组增加一倍多。在这些多线经治患者中达到如此的有效率，直接反应了图卡替尼对脑转移病灶的疗效，这个数据与该药早期数据也是比较一致。同类抗HER2 TKI药物来那替尼，在TBCRC 022研究单药颅内ORR仅8%，联合卡培他滨治疗未接受过拉帕替尼组（37例）的ORR也有49%，但无进展生存和总生存仅为5.5个月和13.3个月。高ORR并未转化成更高的PFS和OS。而在HER2CLIMB脑转移人群中，无论是颅内的无进展生存还是总生存数据，图卡替尼都实力碾压安慰剂联合组，充分说明该药物在脑转移人群中确有疗效，且疗效显著。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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