艾曲波帕是一种口服生物利用的小分子TPO受体激动剂,可与人类TPO受体的跨膜域相互作用。艾曲波帕是STAT和JAK磷酸化的刺激物。与重组TPO或romiplostim不同,艾曲波帕不以任何方式激活AKT通路。值得注意的是,当给再生障碍性贫血患者服用时,除血小板计数外,其他血统也增加了,这表明艾曲波帕增强了体内TPO的作用;或者有一种尚未发现的行动机制在起作用。
艾曲波帕,是全球首个获得批准的小分子非肽类TPO受体激动剂,于2008年获得美国FDA批准,用于治疗特发性血小板减少性紫癜(ITP),2014年批准治疗重型再生障碍性贫血(AA),也是近30年来第一款被美国FDA批准应用于AA的治疗药物。
ITP是一种由于血液中血小板数量异常低而可能导致异常瘀伤或出血的疾病。艾曲波帕也被批准(2012年末)用于治疗慢性丙型肝炎患者的血小板减少症(血小板计数低),使他们能够启动并维持基于干扰素的治疗。
体外研究
含有STAT激活的IRF-1启动子和人TpoR(BAF3/IRF-1/hTpoR)调控的转染荧光素酶报告基因的小鼠BAF3细胞中,艾曲波帕表现出的半数最大有效浓度(EC50)为0.27μM。艾曲波帕通过结合金属铁(i.e.,Zn2+)和TpoR的跨膜与近膜结构域内特异性氨基酸,从而激活受体。抗磷酸-STAT5抗体免疫印迹检测表明,艾曲波帕(30μM)激活N2C-Tpo细胞中STAT5。培育2天后,艾曲波帕刺激增殖,对BAF3/hTpoR细胞进行BrdU测定,EC50为0.03μM。艾曲波帕也会诱导造血干细胞分化为巨核祖细胞。
艾曲波帕剂量依赖性增加骨髓CD34+细胞分化为CD41+巨核细胞,EC50为0.1μM。艾曲波帕抑制N2C-Tpo细胞和HEChemicalbookL92.1.7细胞增殖,IC50分别为20.7μg/mL和2.3μg/mL。在人和小鼠白血病细胞中,艾曲波帕(20μg/mL)导致细胞分裂率减少,细胞周期G(1)期阻滞,以及细胞分化增加。HL60细胞中,艾曲波帕(5μg/mL)表现出明显的分化信号,显著改变细胞核内容物的结构,并增加细胞质/细胞核比率。艾曲波帕(5μg/mL)增加CD11b,这与U937细胞中前巨噬细胞状态一致,并引起URE细胞中CD11b的增加。白血病HL60细胞中,艾曲波帕导致细胞内游离铁离子剂量依赖性减少。
艾曲波帕(10mg/kg每天)最后一次给药1周后,使一只黑猩猩体内的血细胞数量大约增加超过2倍,另外两只黑猩猩体内大约增加1.5倍。艾曲波帕(1mg/mL)延长白血病小鼠模型的存活时间。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!
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