PALOMA-1（NCT00721409）是一项I/II期研究，评估了哌柏西利联合来曲唑一线（1L）治疗绝经后雌激素受体阳性（ER+）/HER2-MBC患者的效果。联合用药延长了患者的无进展生存期（PFS），加速了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。因此,哌柏西利、阿贝西利和瑞波西利联合ET在1L和二线（2L）环境中开展了一系列研究。

　　许多在前期研究中表现出强大抗肿瘤活性的口服选择性雌激素受体降解剂在CDK4/6i治疗后显示出有限的临床活性。EMERALD试验显示，与标准ET相比,elacestrant可以显著改善PFS(mPFS:3.78个月vs 1.87个月;HR：0.546;P=0.001),该药最近被FDA批准用于治疗ESR1突变亚群。哌柏西利进展后2L内分泌单药治疗快速进展的一种解释是，CDK4/6i停药后G1/S阻断释放泛肿瘤细胞增殖加速。

　　值得注意的是，在MONALEESA-2、MONALEESA-3和MONALEESA-7试验研究1L瑞波西利治疗进展后的汇总分析中未观察到这种现象，其中，瑞波西利治疗进展后单药ET的mPFS为8个月。这些数据表明，哌柏西利治疗期间获得的PFS改善在后续治疗期间未得到维持，这可能是其缺乏OS获益的原因之一。

　　内在和获得性内分泌耐药仍然是当下CDK4/6i应用的主要挑战。临床前和临床数据表明，CDK4/6i的疗效仅限于luminal/Rb基因正常肿瘤，而Rb基因缺失的细胞模型表现出对CDK4/6i的原发耐药。在临床前模型中，CDK6和细胞周期蛋白E1（CCNE1）过表达导致CDK4/6i耐药。在PALOMA-3试验中,CCNE1升高的肿瘤表达与对哌柏西利较差的反应相关。

　　PI3K/AKT/mTOR通路的激活也可能导致CDK4/6i的耐药。Wander等对暴露于CDK4/6i的肿瘤进行测序,并确定了潜在的耐药机制,但尚不清楚是否能预测CDK4/6i反应，以及它们是否会因CDK4/6i暴露的类型不同而发生改变。未来需要在接受阿贝西利和瑞波西利治疗的患者中进一步评估这些生物标志物。

　　CDK4/6i治疗可以通过促进肿瘤抗原呈递和T细胞调控的肿瘤细胞清除，增加免疫浸润和触发T细胞活化来增强抗肿瘤免疫。这些免疫通路的紊乱也可能导致CDK4/6i耐药。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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