本研究纳入2个临床试验（SCOUT研究，I/II期，NCT02637687；NAVIGATE研究，II期，NCT02576431）中TRK融合阳性的原发性中枢神经系统肿瘤患者，所有肿瘤经分子检测均含有NTRK基因融合。其中SCOUT研究招募0-21岁的患者，NAVIGATE研究招募12岁及以上的患者。肿瘤级别不限，已出现进展或现有治疗无效，不适合标准化疗或没有标准的或治愈性的治疗方案。

　　Larotrectinib的推荐剂量为：成人患者每次100 mg，儿童患者每次100 mg/m2（不超过100 mg），每日两次，并持续服用，直至疾病进展、撤回知情、出现不可接受的毒性或无临床获益。主要研究终点为研究者评估的客观缓解率。次要研究终点包括反应持续时间、无进展生存期和总生存期。
　　研究结果
　　（1）患者基线特征
　　本研究共纳入33例NTRK基因融合的原发性中枢神经系统肿瘤患者。入组时的中位年龄为8.9岁（范围1.3-79.0岁）；26名患者（79%）是儿童。15名患者(45%)既往接受过2种或更多疗法；28名患者（85%）既往接受过全身治疗。对最近一次全身治疗的最佳反应为：完全缓解（CR）2例（6%），部分缓解（PR）1例（3%），稳定（SD）11例（33%），疾病进展（PD）8例（24%），其余11名患者无法评价或未知。入组前22名患者（67%）接受手术，18名患者（55%）接受放疗。有24例肿瘤存在NTRK2融合，5例肿瘤存在NTRK1融合，4例肿瘤存在NTRK3融合。
　　（2）有效性
　　数据截止时，33例患者均可评价疗效，客观有效率（ORR）为30%。26例儿童ORR为38%。其中：13例儿童高级别胶质瘤ORR为38%、7例儿童低级别胶质瘤ORR为43%。在33例患者中，CR 3例（9%；儿童高级别胶质瘤2例，儿童非胶质瘤1例），PR 7例（21%;儿童高级别胶质瘤3例，待确认2例；儿童低级别胶质瘤3例；儿童非胶质瘤1例），疾病稳定20例（61%），疾病进展3例（9%，均为高级别胶质瘤）。在28例存在可测量病灶的患者中，23例（82%）实现了肿瘤缩小（见图1A）。

　　本研究结果证明拉罗替尼在TRK融合阳性的原发性中枢神经系统肿瘤中具有活性，有较强的血脑屏障穿透性。在这一组包含NTRK基因融合的各种类型原发性中枢神经系统肿瘤患者中，拉罗替尼显示出显著、快速和持久的反应，并且其安全性及耐受性良好。然而，由于目前纳入本分析的患者数量较少，特别是成人患者，很难就成人和儿童患者之间的疗效差异得出结论。

　　对于原发中枢神经系统肿瘤，分子标志物对诊断和治疗决策的制定起到了越来越关键的作用。这在2021年WHO第5版中枢神经系统肿瘤分类中得到了体现。在大多数实体瘤中，NTRK1和NTRK3基因融合比NTRK2融合更常见。但CNS原发肿瘤中NTRK2基因融合是最常见的类型。本队列中，BCR（n=3）、NACC2（n=2）、SPECC1L（n=2）、AGAP1（n=2）和GKAP1（n=2）是确定的重复出现的NTRK2融合伴侣。目前尚不清楚特定的融合伴侣是否会影响拉罗替尼的效果。

　　拉罗替尼具有良好的安全性，与治疗相关的神经系统AE并不常见，而且程度一般较轻，这在非原发中枢神经系统肿瘤患者中也可观察到。鉴于TRK蛋白在CNS功能（例如本体感觉、痛觉和记忆）中发挥的作用，在原发性CNS和非原发性CNS肿瘤患者中观察到的神经系统AE并不意外。需要积累长期接受拉罗替尼治疗对神经系统影响的数据，特别儿童患者。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：拉罗替尼/拉克替尼(LAROTRECTINIB)是准为第一款不限癌种的靶向药吗？

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