比美替尼是丝裂原活化的细胞外信号调节激酶1（MEK1）和MEK2活性的可逆抑制剂。MEK蛋白是细胞外信号相关激酶（ERK）途径的上游调节剂。在体外，比美替尼在无细胞免疫测定中抑制细胞外信号相关激酶（ERK）磷酸化以及BRAF突变人黑素瘤细胞系的活力和MEK依赖性磷酸化,比美替尼还抑制BRAF-突变小鼠异种移植模型中的体内ERK磷酸化和肿瘤生长。

　　PHAROS是一项正在进行的单臂、开放标签、多中心II期临床试验，旨在评估康奈非尼联合比美替尼在初治或既往接受过治疗的BRAFV600突变转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效和安全性。

　　经组织学确诊的IV期或复发性NSCLC成年患者被分为初治组和既往治疗组（既往接受过一线铂类化疗或铂类化疗加抗PD-1/PD-L1抑制剂治疗），患者以28天为周期口服康奈非尼450mg（QD）和比美替尼45mg（BID）进行治疗。主要终点是经独立放射影像学评估（IRR）的客观缓解率（ORR）。次要终点包括缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、反应时间和安全性。

　　纳入本研究的98例BRAFV600突变NSCLC患者（59例初治患者，39例既往接受过治疗的患者）进行康奈非尼和比美替尼联合治疗。对于整体患者人群来说，康奈非尼的中位治疗持续时间为9.2个月（范围：0~35.1月），比美替尼的中位治疗持续时间为8.4个月（范围：0~35.1月）。对于初治患者来说，康奈非尼的中位治疗持续时间为15.1个月（范围：0~35.1月），比美替尼的中位治疗持续时间为14.4个月（范围：0~35.1月）；对于既往接受治疗的患者来说，康奈非尼和比美替尼的中位治疗持续时间均为5.4个月（范围：0.1~31.2月）。

　　97例（99%）的患者发生治疗期不良事件（TEAE），40例（40%）发生3级或更高级别TEAE，其中最常见的是恶心（50%）、腹泻（43%）、疲劳（32%）和呕吐（29%），严重不良反应事件（AE）为发热（22%）。与已获批的达拉非尼和曲美替尼联合治疗方案相比，应用康奈非尼和比美替尼联合治疗NSCLC的发热患者数量更少（56%vs22%），安全性可控。

　　比美替尼和encorafenib靶向RAS/RAF/MEK/ERK途径中的两种不同激酶。与单独的任一种药物相比，在小鼠中BRAV V600E突变体人黑素瘤异种移植物研究中，共同给予encorafenib和比美替尼在体外BRAF突变阳性细胞系中具有更强的抗增殖活性，并且对肿瘤生长抑制具有更高的抗肿瘤活性。另外，与单独的任一种药物相比，比美替尼和encorafenib的组合延迟了小鼠中BRAF V600E突变体人黑素瘤异种移植物中抗性的出现。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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