达拉非尼联合曲美替尼可以说是一个双靶点方案，达拉非尼是BRAF抑制剂，而曲美替尼是MEK1/2抑制剂，通过双重阻断，更全面抑制MAPK上下游通路，从而达到抑制肿瘤的作用。在最佳剂量和服用方式方面，达拉非尼最佳剂量是150mg每日2次，而曲美替尼最佳剂量是2mg每日1次。因为和饮食共同服用会降低生物利用度，所以达拉非尼和曲美替尼均建议空腹口服。全剂量给药可以达到最高的血药浓度，从而获得最显著的疗效获益。

　　在达拉非尼联合曲美替尼的全球注册研究BRF113928中可以看到，达拉非尼联合曲美替尼一线治疗BRAF V600突变晚期NSCLC患者的ORR达到64%，中位PFS达到14.6个月，中位OS达到24.6个月。该研究也更新了随访至少5年以后的疗效数据，可以看到一线使用双靶治疗的5年生存率达22%。双靶在中国的注册临床研究一共入组了20例初治或经治的BRAF V600突变晚期NSCLC患者，全线治疗ORR高达75%，高于既往全球注册研究数据，提示双靶方案在中国人群中可能具有更优的临床获益。

　　研究入组了BRAF突变的黑色素瘤患者，其中91%的患者为BRAF V600E突变，9%的患者为V600K突变，这符合目前黑色素瘤患者的临床流行病学特征。入组的患者均接受过根治性切除，且进行了转移性淋巴结清扫。这是一项随机双盲的III期临床研究，入组870例患者，随机分配接受BRAF抑制剂+MEK抑制剂（达拉非尼（D）+曲美替尼（T））对比安慰剂治疗，用药时长为12个月。主要研究终点为PFS。

　　研究达到了主要终点，在中位随访2.8年后，相比于安慰剂，达拉非尼+曲美替尼联合方案显著降低了53%的复发或死亡风险（HR=0.47%；95%CI：0.39-0.58）。并在所有的亚组分析中，均看到达拉非尼+曲美替尼联合方案显著优于安慰剂组。研究同时达到次要终点，显著改善OS（HR=0.57），无远处转移风险（HR=0.51）和复发风险（HR=0.47）。

　　该研究的主要研究者Dr.Axel Hauschild在新闻发布会上谈到，这是目前III期黑色素瘤辅助治疗的最好的结果。相比于安慰剂，达拉非尼+曲美替尼联合辅助靶向延长了一倍的无复发生存期，此外，我们还看到了OS的获益，非常鼓舞人心。

　　接受联合辅助方案的患者，任意级别的不良事件发生率为97%。其中3-4度AE的发生率为41%；相对而言，安慰剂组AE和SAE的发生率分别为88%和14%。此外，达拉非尼+曲美替尼组有26%的患者因为毒性中止治疗，安慰剂组为3%。

　　于是，研究人员尝试曲美替尼+达拉非尼的组合方案，出现令人惊喜的结果，科学家们发现，这两种药物的组合，因各自具有不同的作用机制，减缓了曲美替尼耐药的肿瘤的生长。这种两药组合甚至比将两种药物的作用加在一起所产生的效果要大得多——使小鼠脑组织上的肿瘤细胞生长减少了60%以上。

　　共260名患者随机分配到曲美替尼组（n=130）或标准治疗组（n=130）。在初步分析中，有217例无进展生存事件（曲美替尼组101例[78%]和标准护理组116例[89%]）。曲美替尼组的中位无进展生存期为13.0个月（95%CI:9.9-15.0），而标准治疗组为7.2个月（95%CI:5.6-9.9）（HR=0.48[95%CI:0.36-0.64]；p<0.0001)。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：曲美替尼(TRAMETINIB)作用原理以及临床用法用量介绍？

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