开发r/r B-NHL安全有效的治疗方法仍是严重未被满足的需求。抗PD-1单药治疗r/r B-NHL的结果令人失望。本研究试图探索基于PD-1的联合治疗方案是否可以改善结果。HDACi可增强肿瘤抗原呈递，增加T细胞向肿瘤微环境的募集，并促进肿瘤反应性T细胞的功能，从而在临床前模型中显著改善对PD-1阻断疗法的反应。HDACi还会增加各种肿瘤类型恶性细胞上的PD-L1表达，这可能是与淋巴瘤及其他恶性肿瘤中PD-1反应相关的重要决定因素。

　　本研究报道了I期临床试验的结果，该试验评估了Pembrolizumab联合伏立诺他治疗r/r B-NHL的安全性和初步疗效。这是一项单中心1期剂量递增试验，并计划扩大队列。符合资格患者为r/r FL、DLBCL、PMBL或cHL的18岁或以上患者，经至少1种既往治疗后复发或进展，且不适合移植或拒绝移植。最初，如患者有证据表明先前对PD-1阻断有客观缓解，则允许先前接受抗PD-1治疗。2019年5月，方案修订为无论对先前抗PD-1治疗反应如何均允许入组，以加快入组并评估先前PD-1阻断后进展cHL患者的疗效。

　　患者采用“Rolling 6”设计的2个剂量水平(DL)的剂量递增队列中接受治疗，然后在扩展队列中以推荐的2期剂量(RP2D)进行治疗。在DL1中，伏立诺他在第1-5天和第8-12天以100mg每天两次口服给药，在DL2中伏立诺他为200mg。Pembrolizumab剂量为200mg IV，在第1天给药；周期长度为21天。治疗最多可以持续2年。疾病进展的患者可以根据主要研究者的判断继续接受治疗，前提是没有疾病进展的体征或症状，ECOG体能状态没有下降，并且在需要紧急医疗干预的关键解剖部位不存在进展性肿瘤。主要终点是安全性、耐受性和RP2D确定。次要终点包括CR率、DOR、OS和PFS。

　　20例FL、DLBCL或PMBL患者入组并接受研究治疗。基线特征见表1。其中9例诊断为FL，11例DLBCL(5例为PMBL)。13例(65%)为男性，中位年龄59岁(范围21-79岁)。既往治疗中位线数为3线(范围1-7)。大部分患者表现出高危特征，其中包括15(75%)例患者对最近疗法耐药，3(15%)例患者在先前的CAR T细胞治疗后进展，4(20%)例患者在CD20双特异性抗体(BsAb)治疗后进展。

　　在整个研究中（包括本报道中未包括的cHL患者），DL2(200mg伏立诺他，每日两次和200mg Pembrolizumab)确定为剂量扩展队列的推荐2期剂量。表2列出了接受研究的20例NHL患者中最常见的AE。其中包括高血压(70%)、腹泻(65%)、恶心(65%)、疲劳(60%)、白细胞减少(60%)和贫血(55%)。≥3级AE包括中性粒细胞减少(15%)、淋巴细胞减少(10%)、粘膜炎(5%)、高钾血症(5%)、高血压(5%)、肺栓塞(5%)、贫血(5%)和白细胞减少(5%)。NHL患者中的免疫相关AE包括Stevens-Johnson综合征(SJS)患者。另外3例患者经历了1-2级免疫相关甲状腺功能减退症和/或甲状腺功能亢进症。

　　在这项Pembrolizumab联和伏立诺他在r/r B-NHL患者中的I期研究中，我们观察到高度难治性患者的客观缓解，特别是在PMBL中的初步活性特别显著。在PMBL患者中观察到的80%CR率优于Pembrolizumab单药治疗的报告数据(74例PMBL患者的I/II期联合研究中，CR率仅为19%)。实现PD-1对PMBL获CR的治疗似乎是一个特别重要的里程碑，因为所有在上述I/II期研究中达到CR的PMBL患者仍处于缓解状态。

　　研究结果需要在更大队列中进行验证，但高CR率仍然是对PMBL活性令人鼓舞的早期信号，这是基于我们在接受重度治疗cHL(与PMBL具有共同生物学特征)患者中有相似的发现。大多数患者对该组合具有良好耐受性。该给药方案≥3级AE发生率较低，总体安全性与每种药物已知的单药毒性一致。副作用主要与高血压、血液学和胃肠道毒性有关，并且在很大程度上是可以控制的，治疗中断率较低。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：伏立诺他(VORINOSTAT)的用法用量和作用原理

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