一名75岁的吸烟男性患者同时被诊断出右肺和右肾肿瘤，并伴有纵隔和肺门淋巴结及骨转移。肾活检标本显示为分化较差的鳞状细胞癌。随后进行的开胸手术也发现了鳞状细胞癌。2%的肿瘤细胞表达PD-L1。研究显示BRAF基因的D594G突变（如本病例中）很可能会损害BRAF激酶，但不会使其失活，对RAF抑制剂如达拉非尼以及MEK抑制剂曲美替尼不太敏感。但该蛋白仍能传递信号，这很可能是由于NF1失活导致RAS过度激活而增强的。因此，BRAF和MEK抑制剂的协同作用可能是由NF1失活而非BRAF突变引起的。

　　患者合并包括心肌梗死、2型糖尿病、骨髓增生异常综合征（MDS）和痛风在内的病史。对于体能状态良好的晚期鳞状肺癌患者，应接受一线化疗联合免疫治疗或免疫治疗。经肿瘤科会诊后，患者接受了卡铂、紫杉醇联合帕博利珠单抗的治疗方案。但由于患者并发MDS和中性粒细胞减少症，临床推迟了该治疗方案，并使用了粒细胞生长因子。随后患者接受了两个周期的减量化疗和帕博利珠单抗治疗。治疗期间患者出现了不可接受的并发症，包括血小板减少。

　　最终由于MDS和骨髓功能障碍，患者放弃了进一步化疗。患者继续接受了7个周期的帕博利珠单抗治疗后，胸部（原发肿瘤增大，双肺出现大量转移结节）、腹部（肾肿瘤增大）和骨骼多处发生疾病进展。因此患者还接受了针对骨转移的放疗，并用双膦酸盐治疗这些转移灶。

　　基于患者对此前治疗方案不耐受且多发转移的情况下，急需寻找下一步治疗方案，临床对该患者的肺部肿瘤标本进行了NGS测序，发现了第一个是BRAF D594G的突变；第二个具有临床意义的基因突变是NF1 R461*突变；第三个是FANCC Q13*胚系突变。

　　根据NGS检测结果，患者接受了达拉非尼联合曲美替尼的治疗，该治疗方案持续了五个月。CT结果显示对比此前结果，肺部肿瘤缩小，骨转移和肾转移趋于稳定，效果显著。根据RECIST 1.1（实体瘤反应评估标准），治疗期间患者的病情趋于稳定，且持续了五个月。

　　此后，该患者由于MDS病程中红细胞和血小板数量减少，表现状况恶化，于是停止了治疗，并在一个半月后去世。BRAF V600突变在非小细胞肺癌中大约占2%-3%，而V600E突变类型约占整个BRAF突变的50%，对于有BRAF V600E突变的肺癌患者，达拉非尼联合曲美替尼已取得了相当好的疗效,获得了NCCN指南的推荐。第三类BRAF变异，包括G466、D594和A581等突变，会导致激酶死亡或激酶活性受损，对RAF抑制剂如达拉非尼以及MEK抑制剂曲美替尼不太敏感。但研究显示，三类突变仍与RAS/MAPK激活增强有关，可能是由于其他机制，如生长因子信号激活或同时发生MAPK通路突变，如RAS或NF1。

　　有研究表明，大多数NF1基因突变的肺癌患者是男性和吸烟者，NF1基因突变的NSCLC患者代表了肺腺癌的一个独特的分子和临床亚型。Redig等人使用NGS检测了591名NSCLC患者。在60例（10%）患者中观察到NF1基因突变。目前已发现72种NF1基因变异，其中48种NF1基因突变（错义、无义和框移）预计会产生破坏性影响。有研究发现，25%患者的NF1基因突变与其他致癌基因突变同时发生：BRAF（p.C685S、p.G469V）、ERBB2（p.S310Y、p.V308L）、KRAS（p.G12D、p.G12V、p.G13C、p.G13D）、HRAS（p.Q61H）和NRAS（p.G13R）。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：达拉非尼/达拉菲尼(TAFINLAR)是治疗什么病的？有哪些治疗优势？

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