英国伦敦癌症研究所分子病理学部的Diana M.Carvalho等发现VEGFR/RET/EGFR抑制剂凡德他尼在体外靶向ACVR1降低DIPG细胞活力，但穿过血脑屏障的能力有限。除mTOR外，依维莫司在体外与凡德他尼联合时可抑制ABCG2和ABCB1转运蛋白，并在DIPG细胞中具有协同作用。在原位ACVR1突变患者来源的DIPG异种移植模型中，该联合用药在体内耐受性良好，显著延长生存期并降低肿瘤负荷。同时，该研究报道4例ACVR1突变的DIPG患者接受凡德他尼加mTOR抑制剂治疗的结果，以及联合治疗的剂量和毒性特征。凡德他尼联合依维莫司治疗ACVR1突变型弥漫性桥脑胶质瘤

　　弥漫性内生性桥脑胶质瘤（diffuse intrinsic pontine glioma，DIPG）是好发于儿童脑干的浸润性胶质瘤，中位生存时间仅9-12个月。DIPG常伴随H3.1K27M突变，其中约25%是ACVR1的体细胞突变，但目前还没有ACVR1抑制剂获批用于该疾病。既往研究利用基于人工智能的平台寻找ACVR1突变型DIPG的获批化合物，凡德他尼和依维莫司的联合用药确定为一种可能的治疗方法。英国伦敦癌症研究所分子病理学部的Diana M.Carvalho等发现VEGFR/RET/EGFR抑制剂凡德他尼在体外靶向ACVR1（Kd=150nmol/L）降低DIPG细胞活力，但穿过血脑屏障的能力有限。

　　除mTOR外，依维莫司在体外与凡德他尼联合时可抑制ABCG2（BCRP）和ABCB1（P-gp）转运蛋白，并在DIPG细胞中具有协同作用。在原位ACVR1突变患者来源的DIPG异种移植模型中，该联合用药在体内耐受性良好，显著延长生存期并降低肿瘤负荷。同时，该研究报道4例ACVR1突变的DIPG患者接受凡德他尼加mTOR抑制剂治疗的结果，以及联合治疗的剂量和毒性特征。结果发表于2022年2月《Cancer Discovery》杂志。

　　凡德他尼联合依维莫司的体内疗效。A.通过相对于第0天的体重评估，每日经口给予凡德他尼和依维莫司联合用药14天的NOD.SCID小鼠的耐受性，绘制每组3只小鼠的平均值和SD图。PO：口服给药。B.突变型ACVR1驱动的DIPG的原位PDX和GEMM同种异体移植物的体内疗效（生存期）和肿瘤负荷实验示意图。

　　Tx：治疗。C.接受凡德他尼、依维莫司或联合给药的HSJD-DIPG-007原位异种移植物小鼠（n=16–22只/组）与接受溶剂的对照相比的生存曲线。D.用凡德他尼、依维莫司或联合用药处理的小鼠中ACVR1R206H通过ddPCR评估定量肿瘤负荷的条形图，表示为溶剂处理对照的百分比。

　　E.用凡德他尼、依维莫司或组合处理的小鼠中通过人核抗原（HNA）阳性细胞定量细胞构成的条形图，表示为溶剂对照的百分比。平均值和SD图。*，P＜0.05，调整t检验。F.使用凡德他尼、依维莫司或联合用药处理的原位同种异体移植物的小鼠（n=16–22只/组）与溶剂处理的对照相比的生存曲线。G.通过质谱法评估接受凡德他尼和依维莫司联合治疗的裸鼠正常大脑和植入肿瘤中凡德他尼浓度的点图。黑色水平线代表中位数。H.通过质谱法评估接受凡德他尼和依维莫司联合治疗的NSG小鼠正常大脑和植入肿瘤中凡德他尼浓度的点图。黑色水平线代表中位数。

　　凡德他尼和依维莫司联合用药是儿童ACVR1突变型DIPG试验性治疗的可行组合，应进一步强调要求纳入立体定向或液体活检方法进行分子分析，以指导生物学驱动的分层试验。通过获取连续液体活检或分子谱分析诱导的变化后，将有助于提高对克隆进化和对此类方法耐药机制的理解。作者提出，将来开展具有标准化安全性和疗效监测的早期临床试验对于确定该方法用于儿童DIPG的临床疗效至关重要。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：凡德他尼(CAPRELSA)的药理作用与毒理作用说明

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