胆管癌(CCA)是指起源于胆道上皮的一组原发性肿瘤。CCA辅助治疗包括放疗或化疗(通常为吉西他滨+铂)效果不理想，预后极差，5年总生存率(OS)小于10%。CCA根据其解剖位置可进一步分为三种类型:肝内胆管癌(iCCA)、肝门周围胆管癌(pCCA)和远端胆管癌(dCCA)。这些类型具有不同的治疗选择、生物学表现、对辅助治疗的反应和临床结果，使CCA具有高度异质性。近年来，利用新一代测序技术的基因组分析提出了一些新的CCA分子分类方法。然而，这些预后评估体系不能满足临床需求，且多侧重于iCCA，忽视了pCCA和dCCA。因此，确定高危CCA患者进行适当的监测和精确治疗仍然是一项具有挑战性的任务。

　　目前，CCA的全身治疗选择有限，直到2020年，CCA的第一种靶向药物pemigatinib（培美替尼）才出现，通过抑制FGFR2磷酸化来治疗CCA。然而，FGFR2磷酸化的调控机制尚未完全阐明。

　　2023年7月27日，山东大学徐云飞及张宗利共同通讯在Hepatology在线发表了题为“PTPN9 dephosphorylates FGFR2pY656/657 via interaction with ACAP1 and ameliorates pemigatinib effect in cholangiocarcinoma”的研究论文，该研究旨在鉴定胆管癌(CCA)中FGFR2磷酸化的负调节因子，并发现PTPN9作为PTP去磷酸化FGFR2pY656/657。

　　该研究评估了不同PTPN9结构域在去磷酸化FGFR2pY656/657中的功能，并研究了PTPN9-FGFR2相互作用的分子机制和临床相关性。此外，该研究还通过体外和体内实验检测了PTPN9与培美替尼在抑制FGFR2pY656/657和CCA进展方面的协同作用。总之，该研究确定PTPN9是FGFR2磷酸化的负调节因子，也是培美替尼治疗的协同因子。

　　该研究筛选了FGFR2相互作用的蛋白，发现蛋白酪氨酸磷酸酶N9(PTPN9)与FGFR2相互作用并负调控FGFR2pY656/657。该研究通过磷酸酶活性测定和模拟FGFR2-PTPN9复合物结构，确定了FGFR2pY656/657是PTPN9的底物，并发现PTPN9的第14p结构域通过ACAP1介导与FGFR2相互作用。研究结果显示PTPN9和ACAP1的共表达提示CCA预后良好。此外，该研究确定了参与第14p-APAC1-FGFR2相互作用的关键氨基酸和基序，包括第14p的“YRETRRKE”基序，PTPN9的Y471，以及ACAP1的PH和Arf-GAP结构域。

　　该研究发现FGFR2I654V替代可以减少PTPN9-FGFR2相互作用，从而降低培美替尼治疗的有效性。通过包括PDX在内的一系列体外和体内实验，该研究发现PTPN9通过抑制FGFR2pY656/657协同增强培美替尼的有效性，并抑制CCA的增殖、迁移和侵袭。总之，该研究揭示PTPN9-ACAP1-FGFR2复合物的分子机制、致瘤功能及临床意义，为CCA的精准治疗提供更多依据。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：胆管癌靶向药培美替尼/培米替尼(PEMIGATINIB)的治疗效果和使用方法

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