首次在肺癌中描述了棘皮动物微管相关蛋白样4(EML4)-ALK融合，几种跨越三代的ALK酪氨酸激酶抑制剂(TKI)已经开发出来，并已在欧洲获批常规使用：克唑替尼(第一代);色瑞替尼、艾乐替尼和布加替尼(均为第二代)和第三代劳拉替尼(Lorlatinib)。然而，致癌驱动突变在LCNEC中极为罕见，这些患者化疗后的中位生存期不超过12个月。治疗ALK+大细胞神经内分泌肺癌的效果怎样？
在此，我们报告了一名47岁女性吸烟者的罕见病例，其患有IV期LCNEC，其特征为EML4–ALK变体2(E20:A20)、野生型TP53/RB1和3.91 mut/Mb的低肿瘤突变负荷。尽管克唑替尼治疗后3个月内出现早期进展，但艾乐替尼治疗取得了持久的缓解。10个月后，左乳房寡进展通过手术治疗，随后在多灶性进展并在乳房切除标本中检测到ALK:p.V1180L时改用色瑞替尼，但没有成功。另一次重新活检显示ALK：p.L1196M，但在用劳拉替尼稳定之前，肿瘤对布加替尼或卡铂/培美曲塞没有反应。8个月后检测到ALK出现弥漫性进展：p.L1196M/p.G1202R和从之前的p.L1196M演变而来的p.L1196M/p.D1203N对化学免疫治疗没有反应，患者死亡时总生存期(OS)为37个月。
该病例说明了无论吸烟状况如何，对LCNEC进行分子分析的重要性，以及下一代ALK抑制剂相对于克唑替尼治疗ALK+病例的优越性。劳拉替尼在经过严格预处理的情况下保留了疗效，而其预先使用可能会阻止化合物ALK的逐步出现突变。此外，与V2/TP53 wt ALK+肺腺癌相比，病程更具侵袭性且OS更短，而克唑替尼、色瑞替尼和布加替尼并未带来下一代测序结果预期的益处，这也强调需要更多在神经内分泌组织学的高风险环境中对抗ALK的有效药物。
患者在一线克唑替尼治疗下3个月内发生早期进展后，对二线艾乐替尼表现出持久的10个月长的PR，并且在第六个治疗线的劳拉替尼治疗下实现了8个月的疾病稳定。值得注意的是，患者在克唑替尼治疗下观察到的3个月无进展生存期(PFS)和5个月的治疗持续时间比三期研究中预先使用该药物的10-12个月的中位PFS短得多，而患者在随后的艾乐替尼和劳拉替尼治疗下观察到的10个月和8个月的PFS并不比这些药物报告的7.1个月和6.6个月短(实际上稍长)在预处理环境中进行2期试验。
还值得注意的是，对劳拉替尼的耐药是由化合物ALK引起的突变，alectinib促进了其发展，在该突变下ALK:p.L1196M可能出现。alectinib下ALK依赖性耐药性的逐步发展可能是在ALK+LCNEC中早期使用劳拉替尼的一个论据，此外该药物具有更高的效力，如克唑替尼、色瑞替尼和布加替尼在我们患者中的临床获益有限所反映的那样。在ALK+肺腺癌中也进行了类似的观察：同样，对下一线劳拉替尼的主要耐药机制是复合ALK突变，影响约30%的患者，并且之前的治疗促进了这种突变。
总之，该病例强调了对LCNEC患者进行广泛基因检测的潜在临床效用，无论其年龄、性别和吸烟状况如何。尽管ALK+肺腺癌的病程比典型的ALK+肺腺癌更具侵袭性，但我们的ALK+LCNEC患者从靶向和局部治疗中获得了显着获益，并实现了>3年的OS。早期使用劳拉替尼(劳拉替尼)治疗以预防复合突变的发生以及使用其他新药可以进一步改善未来ALK+LCNEC的预后。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：劳拉替尼/洛拉替尼(LORLATINIB)的用法用量与副作用说明
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