英克西兰/乐可维是全球首个也是目前为止唯一一个以降低胆固醇为目的的siRNA药物，siRNA和mRNA不一样的地方在于：siRNA是干扰破坏细胞里原有的RNA、阻止蛋白质合成的，而新冠疫苗的mRNA则是进入人体细胞，指导蛋白质合成的。英克西兰乐可维通过直接关闭肝脏中PCSK9蛋白的产生来发挥作用。其独特机制不同于现有的任何一种调脂药物，开创了降脂治疗的新天地。

　　乐可维以siRNA技术抑制PCSK9的降胆固醇药物，和优秀的单克隆抗体比如安进（Amgen）及赛诺菲（Sanofi）相比，后者则以抗体技术发展抑制PCSK9的药物。相较乐可维每年仅需注射两次，单克隆抗体药物每个月都要打，两种类型PCSK9抑制药物持久性孰优孰劣？似乎高下立判了。乐可维每年只需皮下注射2次,首次注射后,在3个月时注射第二剂,然后每6个月注射一次。此前的Ⅲ期临床研究表明,某些ASCVD患者在接受最大可耐受剂量他汀治疗的基础上,加用乐可维可持续有效降低LDL-C,治疗17个月时,与安慰剂相比,LDL-C降幅高达52%。

　　乐可维有效成分为可以抑制前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白9（PCSK9）合成的siRNA。该药可以同时降低细胞内、外PCSK9水平，让LDL-C浓度大幅降低。作为一种小干扰RNA药物,乐可维可与编码PCSK9蛋白的mRNA结合,抑制PCSK9的产生,从而促使LDL受体与LDL-C结合,并由肝脏清除,起到降低LDL-C的作用。

　　那么从FDA以及欧洲各国上市以后的真实疗效以及副作用情况如何呢？2022年11月，诺华公布了II期ORION-1试验的开放标签扩展部分研究（ORION-3）结果。结果显示，受试者LDL-C水平在4年的研究期间持续降低，其中接受Leqvio治疗的患者LDL-C从基线（ORION-1的第1天）到第210天平均降低了47.5%(95%Cl:-50.69，-44.27)。此外，约80%患者LDL-C水平低于70mg/dL。

　　总体上，Leqvio耐受性良好，其安全性与之前持续18个月的III期研究的数据一致。最常见的药物相关治疗期间不良事件大多为轻至中度。

　　具体是什么原理呢？血液“低密度脂蛋白胆固醇”（Low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C），我们俗称是坏的那种胆固醇。LDL-C过高是造成“动脉硬化性心血管疾病”（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）主因，因此控制胆固醇浓度是预防心脏病发很重要的一环。Statin类药物能抑制胆固醇合成酵素的活性，是降胆固醇最常用的药物。几乎患者每天都要服用一片药片。少数人耐受性良好可长期服用，但有些病患服药后容易出现“肌肉病变”（Statins Induced Myopathy，SIM）等不良反应，需改用其他类型降胆固醇药物。

　　2021年底美国食品药品监督管理局(FDA)批准诺华公司研发的降LDL-C的首个小干扰RNA(siRNA)药物——乐可维（英克西兰）上市。用于杂合子家族性高胆固醇血症和动脉粥样硬化性心血管病的治疗，2023年7月FDA扩大这个药物的适应范伟，可以作为饮食和他汀类药物治疗的辅助疗法，用于降低心脏病风险升高的原发性高血脂症患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。适用人群也包括有高血压、糖尿病等合并症但尚未发生首次心血管病痛的患者。以及适用于对他汀类药物不耐受的患者进行单药治疗。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：英克西兰(LEQVIO/INCLISIRAN)的适应症和用法用量

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