对KRAS p.G12C突变的晚期实体瘤患者进行了一项1期、多中心、开放标签的索托拉西布试验。该试验由剂量递增和扩大队列组成。索托拉西布每天口服一次。递增队列(1至4)的计划剂量水平为180、360、720和960 mg，每个队列中有2至4名患者接受治疗。每个治疗周期为21天。索托拉西布sotorasib的给药一直持续到出现进行性疾病、出现不可接受的副作用、撤销同意书或研究结束。一个双参数贝叶斯逻辑回归模型用于指导剂量递增。队列1至3允许患者内部剂量递增，并且一旦该队列的剂量被认为是安全的，就可以将额外的患者招募到特定队列中。一旦确定了推荐的2期剂量，扩大队列就开始了。

　　主要终点是安全性，包括剂量限制性毒性反应的发生率(定义为首次给药后前21天内的索托拉西布相关毒性反应)、治疗期间的不良事件以及治疗相关的不良事件。使用不良事件通用术语标准(CTCAE)第5.0版对不良事件进行分级。

　　次要终点包括以下药代动力学变量:最大血浆浓度、达到最大血浆浓度的时间以及血浆浓度-时间曲线下面积。根据RECIST 1.1，通过计算机断层扫描(CT)或磁共振成像测量并通过独立放射学审查评估的其他次要终点是客观缓解(完全或部分缓解)、缓解持续时间、疾病控制(在第6周评估时客观缓解或疾病稳定，在评估前1周或评估后1周内进行成像)、无进展生存期和疾病稳定持续时间。本文中包含的缓解数据由当地研究者进行了评估。

　　这项分析包括了所有入选每天接受一次单一疗法队列(剂量递增和扩大队列)的患者。数据截止日期是2020年6月1日。

　　剂量递增队列计划最多招募92名患者，并对大约30名患者的结果进行分析，以估计推荐的2期剂量。一旦确定了2期剂量，剂量扩大队列开始招募大约20至60名患者。我们计算了扩展队列中的60名患者，如果真实事件发生率为1%至5%,则观察到至少一个不良事件的概率为45%至95%。在至少20名患者接受了推荐的2期剂量治疗，且其中至少10名患者接受了至少一项肿瘤缓解评估后，剂量水平审查小组审查了所有可用的安全性、实验室、药代动力学和疗效数据，以提出进行2期治疗的建议。

　　共有129名患者，包括59名NSCLC患者、42名结肠直肠癌患者和28名其他肿瘤类型患者，被纳入剂量递增和扩大队列。这项分析是在每天接受索托拉西布单药治疗的全部1期人群中进行的。中位随访时间为11.7个月(范围为4.6至21.2个月)。107名患者(82.9%)停止治疗；最常见的中断原因是疾病进展。截至数据截止日期2020年6月1日，54名患者(41.9%)已经死亡。治疗持续时间的中位数是3.9个月(范围从0到16.6)。共有74名患者(57.4%)接受了3个月或更长时间的治疗，38名患者(29.5%)接受了6个月或更长时间的治疗。

　　年龄中位数为62岁(范围从33岁到83岁)。大多数入选的患者都进行了大量的预处理，中位值为3(0-11)行先前的转移性疾病的抗癌治疗；78名患者(60.5%)接受过3次或更多次既往治疗，75%的非小细胞肺癌患者和98%的结直肠癌患者接受过2次或更多次既往治疗。在59例非小细胞肺癌患者中，53例(89.8%)目前或曾经吸烟，53例(89.8%)接受过抗程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)或抗程序性死亡配体1(PD-L1)治疗，所有患者(100%)接受过以铂类为基础的化疗。

　　共有73名患者(56.6%)出现任何级别的治疗相关不良事件；2例患者(1.6%)出现严重不良事件。共有15名患者(11.6%)报告了3级或4级治疗相关不良事件。3级治疗相关不良事件包括丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平升高(4.7%的患者)、腹泻(3.9%)、贫血(3.1%)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平升高(2.3%)、血液碱性磷酸酶水平升高(1.6%)、肝炎(0.8%)、淋巴细胞计数减少(0.8%)、γ-谷氨酰转移酶水平升高(0.8%)和低钠血症(0.8%)。一名患者(0.8%)报告了4级治疗相关的ALT升高，在减少索托拉西布剂量和逐渐减少糖皮质激素后，ALT恢复至基线水平，1名患者(0.8%)因3级治疗相关的ALT和AST水平升高而停止治疗。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：索托拉西布(LUMAKRAS/SOTORASIB)的作用功效及推荐剂量和给药方法

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