那对“皇冠级”的劳拉替尼耐药后效果如何?令人欣慰的是，对劳拉替尼治疗后出现的多种耐药，吉列替尼在较低浓度下均有抑制效果。此外，对存在ALK I1171N+F1174I复合突变的小鼠皮下移植瘤，经过阿来替尼或劳拉替尼治疗后耐药时采用吉列替尼可以成功逆转;而一直使用吉列替尼治疗的小鼠肿瘤体积一直未见增大，完全缓解持续已达50天。这些结果表明，吉列替尼能“搞定”劳拉替尼耐药;对劳拉替尼治疗常见的I1171N+F1174I复合难治性耐药突变，吉列替尼可起到逆转效果。

　　此外，对采用多种ALK-TKI治疗后出现的G1202R+L1196M，D1203N+F1245V等复合突变，吉列替尼也都有一定的抑制作用。

　　作为首次将劳拉替尼应用于儿童和成人高危神经母细胞瘤患者治疗的I期临床试验，此次研究主要关注药物毒性、药代动力学参数，以及单药或联合拓扑替康/环磷酰胺化疗应用时的II期试验推荐剂量（recommended phase 2 dose,RP2D）。药物的抗肿瘤效力采用RR（CR,complete response，完全缓解；PR,partial response，部分缓解）以及修正RR（modified RR,CR/PR/MRs,minor responses，轻微缓解）进行评估。

　　吉列替尼对溶剂前沿突变的抑制效果(细胞活力-药物浓度曲线)(a)吉列替尼针对不同突变(Ba/F3);(b)吉列替尼及多种TKI(MR347)

　　吉列替尼能克服旁路激活耐药机制。旁路激活是ALK-TKI耐药的另一大原因，常见的有AXL，KRAS，EGFR突变等。研究者对吉列替尼对这些机制的治疗效果进行探索.对AXL突变，吉列替尼具有很好的控制效果;对接受二代TKI阿来替尼治疗后出现体积增大的肿瘤，换用吉列替尼具有逆转效果。对KRASG12C突变，吉列替尼具有部分肿瘤控制效果，而当其与KRAS靶向药AMG510联合应用时，控制效果最佳。对EGFR通路突变，吉列替尼单药的控制效果似乎不佳;而与二代EGFR-TKI阿法替尼联合使用时，具有一定控制效果。这些数据表明，吉列替尼单药或联合其他靶向药的使用策略，对常见的旁路耐药途径具有很好的抑制作用。对于ALK抑制剂耐药和中枢神经系统转移的晚期非小细胞肺癌患者是十分合适的。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：劳拉替尼/洛拉替尼(LORLATINIB)的使用方法和注意事项

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