Voruciclib是一种口服的细胞周期蛋白依赖性激酶9("CDK9")抑制剂，具有治疗血液系统恶性肿瘤和实体瘤的潜力。它正在临床开发中，用于治疗急性骨髓性白血病和B细胞恶性肿瘤。也正在考虑在实体瘤中的应用。MCL1是抗凋亡蛋白家族中的一员，当其升高时，可能会阻止细胞进行细胞死亡。抑制CDK9会阻止Mcl-1的产生，这是BCL2抑制剂维可来/维奈克拉的一种既定抗性机制。MYC调节着细胞的增殖和生长。MYC的上调与许多人类癌症有关，并经常与不良预后和不利的病人生存有关。CDK9除了是MYC的转录因子外，还能减少MYC蛋白的磷酸化，这与KRAS突变的癌症中MYC的稳定有关系。直接靶向MYC历来都很困难，但CDK9是一种有希望的靶向该肿瘤基因的方法。

　　CDK家族的蛋白质是重要的细胞周期调节器，负责控制细胞的增殖、分化、凋亡和DNA修复。CDK9是CDK家族蛋白的几个成员之一，作为基因转录控制器发挥作用，也参与调节蛋白质降解。具体而言，CDK9是治疗一系列癌症的一个有希望的目标，因为它在控制其他两个经常在癌细胞中失调的蛋白质方面发挥着作用：骨髓性白血病细胞分化蛋白("Mcl-1")和MYC原癌基因蛋白("MYC")

　　在2阶段、开放标签的1期研究(NCT03547115)中，研究者利用3+3剂量递增和剂量扩展研究，评估Voruciclib作为单药和与BCL-2抑制剂维可来/维奈克拉联合治疗AML或B细胞恶性肿瘤患者的情况。2在研究的第一阶段，评估了R/R AML或B细胞恶性肿瘤患者在标准疗法失败后单药Voruciclib的剂量和时间表。在第一部分之后，第二阶段将评估Voruciclib与标准剂量维可来/维奈克拉联合治疗R/R AML患者。

　　18岁及以上、经组织学确诊为滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤或AML且疾病复发或对先前2种以上治疗方案难治的患者均可参加试验。患者必须因疾病进展而需要治疗，有可测量的疾病，有足够的血液学参数，有足够的肾脏和肝脏功能。

　　该研究的主要终点是确定Voruciclib单药或Voruciclib与维可来/维奈克拉联合治疗的安全性和耐受性。次要终点将评估Voruciclib单药或Voruciclib联合维可来/维奈克拉的初步疗效，包括总反应率、反应持续时间和无进展生存期、药代动力学、药效动力学和生物标志物。

　　研究的第一部分是剂量递增和扩大阶段，40名R/R AML和B细胞恶性肿瘤患者被纳入并接受Voruciclib单药治疗。其他24名患者按28天周期连续14天的间歇性治疗计划给药，剂量为100、150和200毫克。在入选的患者中，患者之前接受了大量的预处理，中位数为3种疗法(范围为1-7)。

　　维奈托克维可来/维奈克拉(Venclexta)是目前急性骨髓性白血病效果较好的标准疗法之一，最新研究发现，新型CDK9抑制剂有望解决维奈托克耐药问题。一项1期试验结果显示，Voruciclib单独或与维可来/维奈克拉联合用于治疗复发和难治性(R/R)急性骨髓性白血病(AML)或B细胞恶性肿瘤患者时，普遍耐受性良好，没有明显的骨髓抑制现象。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：维奈克拉/维纳妥拉(VENETOCLAX)的作用机制和用法用量的介绍

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