康奈非尼/康奈菲尼(ENCORAFENIB)的药理作用是什么？【康必行海外医疗】

　　康奈非尼/康奈菲尼是一种激酶抑制剂，与binimetinib联合用于治疗通过FDA批准的检测检测出的患有BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。康奈非尼/康奈菲尼是一种激酶抑制剂，在体外无细胞试验中靶向BRAF V600E以及野生型BRAF和CRAF，IC50值分别为0.35,0.47和0.3 nM。BRAF基因中的突变，例如BRAF V600E，可以导致组成型活化的BRAF激酶，其可以刺激肿瘤细胞生长。康奈非尼/康奈菲尼抑制表达BRAF V600 E，D和K突变的肿瘤细胞系的体外生长。在植入表达BRAF V600E的肿瘤细胞的小鼠中，encorafenib诱导与RAF/MEK/ERK途径抑制相关的肿瘤消退。

　　药理作用

　　康奈非尼/康奈菲尼是一种激酶抑制剂，针对BRAF V600E，以及野生型BRAF和CRAF体外无细胞检测，ic值分别为0.35、0.47和0.3 nM。50 BRAF基因突变，如BRAF V600E，可导致组成性激活的BRAF激酶，可能刺激肿瘤细胞生长。康奈非尼/康奈菲尼也能够绑定到其他体外激酶包括JNK1,JNK2,JNK3,LIMK1,LIMK2MEK4,STK36和大幅减少配体结合这些激酶在临床可行的浓度(≤0.9μM)。

　　康奈非尼抑制表达BRAF V600 E、D和K突变的肿瘤细胞株的体外生长。在植入表达BRAF V600E的肿瘤细胞的小鼠中，康奈非尼诱导了与RAF/MEK/ERK通路抑制相关的肿瘤消退。

　　康奈非尼/康奈菲尼和binimetinib靶向RAS/RAF/MEK/ERK通路中的两种不同激酶。与单独使用这两种药物相比，康奈非尼和比尼美替尼的联合用药在体外抗BRAF突变阳性细胞系的增殖活性更强，在BRAF V600E突变人黑色素瘤异种移植瘤小鼠的肿瘤生长抑制研究中抗肿瘤活性更强。此外，与单独用药相比，康奈非尼和比尼美替尼联合用药延迟了BRAF V600E突变人类黑色素瘤异种移植瘤小鼠的耐药性出现。

　　药物相互作用

　　1.强效或中效CYP3A4抑制剂：并用可能会增加encorafenib的血浆浓度。如果不能避免同时使用，请调整康奈非尼/康奈菲尼剂量。

　　2.强或中度CYP3A4诱导剂：并用可能降低encorafenib血浆浓度。避免同时使用。

　　3.敏感的CYP3A4底物：与康奈非尼/康奈菲尼并用可能会增加这些药物的毒性或降低其效力。避免激素避孕药。

　　注意事项

　　新的皮肤或非皮肤原发性恶性肿瘤可能发生。监测恶性肿瘤并在治疗前和治疗中断后进行皮肤病学评估；

　　BRAF野生型肿瘤中的肿瘤促进：BRAF抑制剂可以增加细胞增殖。

　　出血：可能发生严重的出血事件。

　　葡萄膜炎：定期进行眼科评估和任何视力障碍。

　　QT延长：在治疗前和治疗期间监测电解质。纠正电解质异常并控制QT间期延长的心脏危险因素。QTc为500 ms或更高时停药康奈非尼/康奈菲尼。