基因变异会破坏细胞的正常分裂,导致肿瘤的发生。因此,基因检测是晚期NSCLC患者的标准推荐。研究表明,约50%的晚期NSCLC患者存在可干预的驱动基因变异。在某些人群中,如无吸烟史的亚洲女性,特定基因变异(如EGFR突变)的发生率甚至更高。对于携带可干预基因突变的患者,靶向治疗是推荐的一线治疗。
患者女,45岁,因偶尔咳痰5个月入院。患者既往无癌症病史或家族史,不吸烟。初次CT扫描未显示肺部肿块,但出现双侧下叶非典型肺炎的征象。随后行CT引导下左肺下叶活检,病理提示为黏液腺癌。对肿瘤样本进行的Sanger测序显示,EGFR、ALK、MET、ROS1、RET、NTRK、PIK3CA或其他可作为靶点的基因均无突变。在该时间点未评估PD-L1状态。患者参加了一项IBI305/贝伐珠单抗、紫杉醇和卡铂联合方案作为一线治疗的临床试验。
治疗6个周期后,患者根据RECIST 1.1标准达到最佳反应SD,随后接受IBI305/贝伐珠单抗维持治疗。但维持治疗6个周期后复查CT提示PD。随后,患者同意参加一项比较BGB-A317(一种PD-1抗体)和多西他赛的临床试验,并在疾病进展后进入BGB-A317组。患者对治疗的耐受性良好,最佳反应为SD。随访8个月时CT显示双肺影像学PD。
患者随后接受了CT引导下的活检,并利用NGS进行了分子分析,结果显示FGFR2外显子17与TP63外显子4存在基因融合(26.5%)(图2),无其他可干预的基因变异。IHC结果显示PD-L1表达阴性。患者接受培美曲塞联合安罗替尼治疗13个周期,最佳应答为SD,12个月后出现影像学PD(图3A、B)。
当时患者呼吸急促,间断吸氧,ECOG评分为3。进展2个月后进入佩米替尼临床试验,13.5mg QD 2w/1w Q3W。在佩米替尼开始治疗后2周,患者的总体临床状况就显著改善至ECOG评分为0。患者达到了PR的最佳应答,且无不良反应,直到最后一次随访时,患者仍对佩米替尼有应答(图3C-F)。
FGFR信号通路可在肺癌中异常活化,发生率为5.6%-8.8%。通过各种变异类型,包括点突变、基因融合和拷贝数扩增,FGFR激活可促进细胞增殖、迁移、生存和血管生成,从而促进恶性转化。
FGFR抑制剂最初在胆管癌中进行了广泛研究。在Fight-202研究中,佩米替尼用于治疗有FGFR2融合或重排的既往接受过治疗的局部晚期或转移性胆管癌。结果显示,客观缓解率(ORR)为35.5%,中位总生存期(OS)为21.1个月。因此,佩米替尼已被批准用于转移性胆管癌的二线治疗。
然而,目前在肺癌患者中还没有经过验证的特异性靶向FGFR变异的药物。FGFR基因变异广泛分布于多种肿瘤中,最常见于尿路上皮癌,其次是乳腺癌、子宫内膜癌、肺鳞状细胞癌和卵巢癌。因此,研究者进行了一项单臂、Ib期临床试验,以探索佩米替尼治疗有FGFR变异(包括但不限于FGFR扩增、重排/融合和突变)的晚期肺癌和尿路上皮癌的疗效和安全性。
该研究包括3个队列:非小细胞肺癌队列、小细胞肺癌(SCLC)队列和尿路上皮癌队列。共纳入20例患者,连续服用佩米替尼2周,停药1周,每3周1个疗程。在本文中,研究者报告了试验中2例晚期肺癌患者,这些患者接受了佩米替尼作为二线或后线治疗,并获得了临床获益。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:胆管癌用药培米替尼/佩米替尼(PEMIGATINIB)的功效与毒副作用说明
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