NEJM丨肺癌RET变异，Selpercatinib疗效显著，PFS高达16.5个月。一项开放标签、随机对照的III期随机临床试验，研究纳入年龄≥18岁，不可切除的IIB、IIIC或IV期非鳞状NSCLC的患者，且既往未因转移性疾病接受过全身治疗、ECOG PS评分为0~2，以2：1的比例随机分为塞普替尼组和对照组，分别接受塞普替尼（160mg，BID）治疗或“培美曲塞和铂类药物（研究者自行决定是否联用帕博利珠单抗）”。

　　主要终点是在意向性治疗-帕博利珠单抗人群（即如果分配到对照组，医师计划使用帕博利珠单抗的患者）和总体意向性治疗人群中，通过盲法独立中央评估（BICR）的无进展生存期。如果通过BICR评估出现疾病进展，允许对照组患者跨组到塞普替尼组。次要终点包括总生存期（OS）、总缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和颅内ORR等。

　　从2020年3月至2022年8月，共计261例RET融合阳性晚期NSCLC患者纳入意向治疗人群（ITT）分析，其中塞普替尼组159例，对照组103例；212例患者纳入意向性治疗-帕博利珠单抗人群，其中塞普替尼组患者129例，对照组患者83例。

　　ITT-帕博利珠单抗人群中，两组患者的基线临床和人口统计学特征基本平衡。大多数患者为女性，年龄≤65岁，既往无吸烟史。大多数（58%）通过NGS测序确定了RET融合，最常见的RET融合伴侣是KIF5B（45%）和CCDC6（10%）。

　　在ITT-帕博利珠单抗人群中，经盲法独立中央（BICR）评估，塞普替尼组中位PFS为24.8个月（95%CI：16.9-不可估计[NE]），对照组为11.2个月（95%CI：8.8-16.8）（HR，0.46）；塞普替尼组中位DoR为24.2个月（95%CI：17.9-NE），对照组为11.5个月（95%CI：9.7-23.3）。在各亚组中，塞普替尼组的无进展生存期均超过对照组，包括基于以下各项确定的亚组：种族、地理区域、ECOG体能状态评分、融合伙伴基因（KIF5B、CCDC6或其他）、PD-L1状态以及基线时颅内疾病状态。经研究者（INV）评估的疗效与BICR评估的疗效基本一致，塞普替尼组中位PFS为24.8个月（95%CI：19.1-NE），对照组为14.0个月（95%CI：10.9-22.3）（HR，0.53）。

　　RET融合见于1%～2%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，并且似乎与较高的脑转移风险相关。Selpercatinib（塞普替尼，LOXO-292）是一种新型、ATP竞争性、高度选择性小分子RET激酶抑制剂。它具有穿透中枢神经系统（CNS）的能力，并且可以靶向激活性RET融合、点突变和某些获得性耐药突变，同时对非RET激酶和非激酶靶点基本无影响。目前已在多个国家获得批准用于治疗RET融合阳性肿瘤，包括NSCLC患者。

　　基于KEYNOTE-189试验的结果，帕博利珠单抗联合化疗（铂类和培美曲塞）已成为未经治疗、非EGFR和ALK突变的晚期或转移性NSCLC患者的标准治疗方案之一。但有回顾性分析表明免疫检查点抑制剂对RET融合阳性NSCLC患者的疗效有限，为明确新诊断RET融合阳性晚期NSCLC的治疗方案，研究者特设计LIBRETTO-431试验来对比塞普替尼和铂基化疗联合或不联合帕博利珠单抗的疗效和安全性。

　　塞普替尼组的颅内缓解率高达82%，表明塞普替尼可以治疗原有CNS转移灶。至颅内疾病进展时间数据还表明，塞普替尼可预防或延缓颅内新转移灶的形成。这些数据均支持将塞普替尼作为RET融合阳性晚期NSCLC患者的一线疗法。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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