KRAS基因突变是非小细胞肺癌（NSCLC）的一个重要驱动基因，尤其在西方人群中，KRAS突变的发生率高达20-30%，在亚洲人群中则为7-10%。而在中国肺腺癌中，KRAS突变比例约为8%。KRAS G12C是KRAS突变中最常见的亚型，约占所有KRAS突变的33.6%。该突变导致KRAS蛋白质无法正常进行GTP酶活化和失活，从而促进细胞异常增殖和肿瘤发展。

　　阿达格拉西布的作用机制

　　阿达格拉西布（Adagrasib）是一款口服的、不可逆的KRAS G12C抑制剂。它通过与KRAS G12C中的突变半胱氨酸共价结合，使突变的KRAS蛋白失活，从而阻止下游的致癌信号传导，达到抑制肿瘤生长和增殖的目的。此外，阿达格拉西布还具有长达24小时的半衰期和广泛的组织分布，能穿过血脑屏障，有助于最大限度地发挥药效。

　　临床试验结果

　　阿达格拉西布在多项临床试验中展示了显著的疗效。其中，关键的3期临床试验KRYSTAL-12评估了Krazati阿达格拉西布（Adagrasib的商品名）与标准护理化疗相比，在治疗KRAS G12C突变NSCLC患者中的疗效和安全性。该试验的主要评估指标为盲法独立中央审评（BICR）确认的无进展生存期（PFS），次要评估指标包括总生存期（OS）、总缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）以及药物的安全性。

　　试验结果显示，Krazati作为二线或更后线治疗，为这些患者带来了在PFS和ORR方面的显著临床益处，且与标准化疗相比具有统计学意义。具体而言，Krazati的客观缓解率达到43%，疾病控制率高达79.5%，中位无进展生存期为6.5个月，中位总生存期长达12.6个月。此外，Krazati的安全性数据与已知的安全特性相符，未发现新的安全问题。

　　与其他药物的联合应用

　　阿达格拉西布不仅在单药治疗中表现出色，还在与其他药物的联合应用中显示出了潜力。例如，FDA已受理了adagrasib与西妥昔单抗联合治疗的新适应症上市申请，该申请针对的是既往接受过治疗的KRAS G12C突变型局部晚期或转移性结直肠癌（CRC）患者。在携带KRAS G12C突变的晚期结直肠癌患者中，阿达格拉西布与西妥昔单抗的联合方案取得了令人鼓舞的疗效，整体缓解率为46%，疾病控制率达到100%。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击扩展阅读：阿达格拉西布(KRAZATI/ADAGRASIB)的不良反应和注意事项

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