肺癌，如今已成为我国城市人口恶性肿瘤死亡的首要原因。在肺癌这个大家庭中，非小细胞肺癌占据了约80%的比例。令人惋惜的是，约75%的患者在确诊时已处于中晚期，5年生存率较低。在非小细胞肺癌患者中，KRAS基因突变的比例为20%-30%，其中KRAS G12突变又占所有KRAS突变的44%。而KRAS G12C突变，更是KRAS突变中极为重要的一个亚型。

　　在正常细胞的生命活动里，KRAS如同一个精密的“开关”。它与三磷酸鸟苷（GTP）结合时被激活，进而促使MAP激酶途径启动，细胞内信号有序传导，就像电路联通，各项生理功能正常运转。当GTP水解成鸟苷二磷酸（GDP），KRAS便进入失活状态，信号传导终止。但在发生KRAS G12C突变的细胞中，甘氨酸（Gly）第12位被半胱氨酸替代，这一改变如同损坏了“开关”的控制机制，使得KRAS始终处于激活状态，导致细胞不受控制地增殖、生长，最终走向恶性转化。

　　阿达格拉西布（Adagrasib，商品名Krazati），作为一款口服的不可逆KRAS G12C抑制剂，肩负起了修复这个“损坏开关”的重任。它能够与KRAS G12C中的突变半胱氨酸共价结合，如同给失去控制的开关加上一把锁，将突变的KRAS蛋白牢牢锁定在无活性的鸟苷二磷酸结合状态，从而阻断下游致癌信号传导，从根源上遏制癌细胞的疯狂生长。

　　2021年6月，阿达格拉西布凭借在临床试验中的卓越表现，获得美国FDA“突破性疗法”资格认定，同时被授予“孤儿药”称号，并开通加速审批通道。2022年12月，它正式获批上市，为患者带来新希望。

　　一项多中心、单研究、开放标签扩展队列研究（NCT03785249）有力地证实了阿达格拉西布治疗非小细胞肺癌的显著疗效。参与试验的患者均为局部晚期或转移性KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者，且先前接受过铂方案和免疫检查点抑制剂治疗。试验结果令人振奋：阿达格拉西布治疗非小细胞肺癌的客观缓解率达到43%，意味着近一半的患者肿瘤明显缩小；疾病控制率高达79.5%，能有效控制大部分患者的病情进展；中位无进展生存期为6.5个月，中位总生存期长达12.6个月。

　　在治疗携带KRAS G12C突变的结直肠癌方面，阿达格拉西布也与西妥昔单抗（Cetuximab）的联合方案，整体缓解率达46%，疾病控制率更是达到100%，中位缓解持续时间为7.6个月，中位无进展生存期为6.9个月，中位总生存期为13.4个月。

　　阿达格拉西布为KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌及结直肠癌患者带来了曙光，为更多患者带来生的希望。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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