在肿瘤微环境中，缺氧（Hypoxia）是一种常见的特征，它不仅是肿瘤生长和转移的强大驱动力，也塑造了肿瘤对治疗的反应。细胞如何感知和适应缺氧环境，长期以来是生物学研究的热点。2019年诺贝尔生理学或医学奖就授予了在揭示细胞感知和适应氧气供应机制方面做出杰出贡献的科学家。其中，缺氧诱导因子（Hypoxia-Inducible Factors,HIFs）被认为是细胞应对低氧环境的核心调节因子。贝组替凡（Belzutifan），商品名Welireg，作为一种首创的（first-in-class）口服HIF-2α抑制剂，其研发正是基于对这一基础生物学机制的深度理解和转化应用。
HIF是一个由α亚基和β亚基组成的异源二聚体转录因子。在常氧条件下，HIF-α亚基（主要包括HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α）会被脯氨酰羟化酶（Prolyl Hydroxylase,PHD）羟化，随后被von Hippel-Lindau（VHL）蛋白识别并泛素化，最终被蛋白酶体降解。当氧气水平降低时，PHD活性受到抑制，HIF-α亚基得以稳定，与HIF-β亚基结合并转移到细胞核内，结合到特定基因的缺氧反应元件（HRE）上，启动一系列基因的转录，这些基因涉及血管生成（如VEGF）、红细胞生成（如EPO）、葡萄糖代谢和细胞存活等多个方面。
在多种实体瘤中，特别是透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中，VHL基因常常发生失活突变或缺失。VHL蛋白是HIF降解途径中的关键组成部分，其功能丧失导致HIF-α亚基（尤其是HIF-2α）在常氧条件下也无法被有效降解，从而持续稳定并激活下游靶基因的表达。这种HIF通路的constitutive activation是ccRCC发生发展的关键驱动因素，促进了肿瘤血管的生成和肿瘤细胞的存活。
贝组替凡的设计目标是特异性地抑制HIF-2α的功能。它能够结合并稳定HIF-2α与VHL蛋白的结合，从而促进HIF-2α的泛素化和降解，从根本上阻断了HIF-2α介导的转录程序。通过抑制HIF-2α，贝组替凡能够下调VEGF等促血管生成因子的表达，抑制肿瘤血管生成，并可能影响肿瘤细胞的能量代谢和存活。
该药物获批用于治疗von Hippel-Lindau（VHL）疾病相关的肾细胞癌（RCC），适用于不需要立即手术治疗的成人患者。VHL疾病是一种罕见的常染色体显性遗传病，由VHL基因胚系突变引起，患者易发生多种良性和恶性肿瘤，包括视网膜和中枢神经系统的血管母细胞瘤、肾细胞癌和嗜铬细胞瘤等。贝组替凡为VHL相关RCC患者提供了一种重要的非手术治疗选择，可以延缓疾病进展并推迟手术需求。
贝组替凡以口服片剂形式给药，每日一次，可与食物同服或不与食物同服。治疗应在具有相关肿瘤诊治经验的专科医师指导下进行。由于其新颖的作用机制，临床医生需要熟悉其独特的疗效和安全性特征。常见的不良反应包括贫血、疲劳、头晕、恶心、食欲下降、腹泻、味觉障碍（dysgeusia）、高血压和咳嗽等。贫血是最常见的剂量限制性毒性之一，需要定期监测血红蛋白水平。由于HIF通路参与红细胞生成的调节，治疗期间可能出现红细胞增多症，也需监测。此外，伤口愈合延迟和胚胎-胎儿毒性（孕妇禁用）也是重要的注意事项。
贝组替凡的获批，是罕见肿瘤精准治疗领域的一个重要进展，同时也是靶向肿瘤微环境和细胞适应性反应策略的成功实践。它首次将HIF-2α这一基础科学研究成果转化为临床可用的治疗药物，验证了靶向缺氧感应通路在特定肿瘤类型中的治疗价值。对于VHL疾病患者而言，这不仅仅是一个新的药物选择，更是一种可能改变疾病管理模式的治疗手段，能够在一定程度上控制肿瘤生长，减少手术次数和相关创伤。随着研究的深入，贝组替凡在其他HIF通路异常激活的肿瘤（如散发性ccRCC）中的潜在应用也值得期待，这将进一步拓展其临床应用前景。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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