在胃肠道间质瘤（GIST）的后线治疗领域，耐药后的治疗选择曾长期受限。这类由KIT或PDGFRA基因突变驱动的肉瘤，虽对伊马替尼等酪氨酸激酶抑制剂（TKI）初始响应良好，但多数患者会在1-3年内因二次突变（如KIT外显子13/17突变）产生耐药，后续舒尼替尼、瑞戈非尼等药物的疗效亦随时间衰减。匹米替比（pimitespib，商品名Jeselhy）的出现，正是针对这一“耐药后无药可用”的困境——作为口服热休克蛋白90（HSP90）抑制剂，它通过降解突变驱动蛋白，为经多线TKI治疗失败的晚期GIST患者提供了全新的分子靶向选择。

　　匹米替比的靶点选择基于对GIST耐药机制的深度解析。HSP90是细胞内关键的分子伴侣蛋白，负责协助客户蛋白（如突变KIT、PDGFRA激酶）折叠、稳定并定位至细胞膜，其功能异常与肿瘤耐药密切相关。在TKI耐药的GIST细胞中，突变KIT蛋白因结构改变更难被降解，反而依赖HSP90维持其异常活化状态。匹米替比通过高亲和力结合HSP90的ATP结合口袋，阻断其分子伴侣功能，导致突变KIT等客户蛋白因不稳定而被蛋白酶体降解，最终切断下游PI3K-AKT、MAPK增殖信号——这种“靶向降解驱动蛋白”的策略，绕过了传统TKI直接抑制激酶活性的局限性，直击耐药核心。

　　临床疗效在晚期耐药GIST患者中得到验证。关键III期CHAPTER-GIST-301研究纳入既往接受过伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼治疗的晚期GIST患者（中位治疗线数4线），随机接受匹米替比（每次40毫克，每日两次口服）或安慰剂治疗。结果显示：匹米替比组中位无进展生存期为2.8个月，显著长于安慰剂组的1.4个月（风险比HR=0.43，P<0.001）；客观缓解率为6.9%（安慰剂组0%），疾病控制率达53.8%（安慰剂组22.2%）。亚组分析表明，无论既往TKI治疗线数或KIT突变类型（如外显子17突变），均观察到一致的生存获益趋势，证实其对多线耐药患者的普适性。

　　用药方案的设计兼顾疗效与耐受性。匹米替比采用每日两次口服的固定剂量（每次40毫克，餐前1小时或餐后2小时服用，减少食物影响），无需剂量滴定，疗程持续至疾病进展或不可耐受毒性。治疗前需通过基因检测（KIT/PDGFRA突变）确认GIST诊断，并评估既往TKI治疗史以明确耐药状态。疗效评估依赖每6-8周的影像学检查（RECIST 1.1标准），同时监测循环肿瘤DNA中KIT突变丰度变化——突变丰度下降常预示疾病控制。对于合并肝转移者，需加强肝功能监测（见安全性部分）。

　　安全性管理围绕HSP90抑制的系统性影响展开。HSP90在多种正常细胞（如肝细胞、胃肠黏膜细胞）中亦有表达，抑制后可能引发多系统不良反应。匹米替比最常见不良事件为腹泻（发生率68%，多为1-2级，可通过洛哌丁胺控制）、恶心（45%）、疲劳（38%）及食欲下降（32%）；需警惕的3-4级事件包括肝酶升高（ALT/AST升高＞5倍正常上限，发生率12%，需暂停用药并保肝治疗）、低白蛋白血症（10%）。与HSP90抑制相关的罕见但严重反应为间质性肺炎（发生率＜1%，表现为干咳、气促，需立即停药并激素干预）。总体而言，通过剂量中断（如腹泻＞3级时暂停3天）和对症处理，多数患者可维持治疗。

　　匹米替比的价值超越单一药物，指向耐药肿瘤的共性干预策略。它首次证实HSP90抑制在GIST后线治疗中的有效性，为“分子伴侣靶向”这一新兴领域提供了实体瘤证据——不仅适用于GIST，其机制还可能拓展至其他依赖HSP90维持突变蛋白稳定的肿瘤（如ALK阳性肺癌、BRAF突变黑色素瘤）。对于患者而言，它打破了“多线TKI失败后无药可用”的绝望，将晚期GIST的中位无进展生存期从1.4个月延长至2.8个月，为后续治疗（如参加临床试验）争取了时间。未来，探索其与新型TKI（如ripretinib）的联合（协同降解突变蛋白）、在更早线耐药患者中的应用（如二线后），以及开发HSP90抑制剂与免疫治疗的组合（利用蛋白降解增强抗原呈递），将进一步明确其在GIST全程管理中的定位，推动耐药肿瘤治疗从“换靶”走向“破稳”。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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