在胆道系统恶性肿瘤的精准治疗版图中，肝内胆管癌长期缺乏有效的靶向治疗选择，患者预后极差，后线化疗的缓解率有限。FGFR2基因融合或重排的发现，为这部分患者点亮了希望之光，约15%的肝内胆管癌患者携带此驱动变异，成为潜在的治疗靶点。然而，将这一发现转化为临床获益的道路充满挑战，需要一种能够精准、强效抑制FGFR信号通路的药物。佩米替尼（Pemigatinib，商品名达伯坦/Pemazyre）的研发，正是对这一精准医疗愿景的直接回应。作为全球首个获批用于治疗携带FGFR2融合/重排的经治晚期胆管癌的高选择性FGFR抑制剂，其意义不仅在于为特定基因亚型的患者提供了首款靶向药物，更在于其成功验证了在相对罕见的癌症类型中进行基于生物标志物的药物开发的可行性，从而将胆管癌的治疗正式引入了“个体化、靶向驱动基因”的新时代。

　　理解佩米替尼的价值，需聚焦于FGFR2信号通路在肿瘤发生中的核心驱动作用。FGFR（成纤维细胞生长因子受体）家族是调控细胞增殖、分化和迁移的关键信号通路。当FGFR2基因因融合或重排而异常激活时（其最常见伙伴基因为BICC1），会导致FGFR2受体酪氨酸激酶持续、不受控制地活化，如同细胞增殖的“油门”被卡住，从而驱动肿瘤的发生与发展。佩米替尼是一款口服、高选择性的小分子抑制剂，其核心机制是竞争性结合FGFR1/2/3激酶域，有效阻断ATP的结合，从而抑制FGFR信号传导及其下游的MAPK、PI3K/AKT等促生存通路。它的高选择性体现在对FGFR家族（尤其是FGFR2）的抑制效力远高于对其他激酶（如VEGFR）的抑制，这旨在最大限度地发挥抗肿瘤效果，同时减少因脱靶效应引起的毒性。

　　这一精准靶向策略的临床效力，在关键II期FIGHT-202研究中得到了充分验证。该研究纳入了既往接受过至少一线系统治疗失败的、局部晚期或转移性胆管癌患者，并按FGFR2变异状态分为三组。在携带FGFR2融合或重排的队列A患者中，佩米替尼单药治疗的客观缓解率达到百分之三十五点五，其中包括了完全缓解的患者。疾病控制率高达百分之八十二，中位缓解持续时间约九个月，中位无进展生存期约七个月。这些数据在既往化疗疗效有限的背景下，显得尤为突出，为这部分特定患者群体带来了具有临床意义的生存改善和生活质量提升。更重要的是，该研究确立了“FGFR2融合/重排”作为预测佩米替尼疗效的有效生物标志物，而其他FGFR突变或扩增的患者（队列B和C）疗效显著较低。这一结果强有力地证明了基于生物标志物进行患者筛选的必要性和价值。

　　然而，靶向FGFR通路也会带来一类独特的、与机制相关的副作用，需要进行预见性管理。最常见的不良反应是高磷血症，发生率很高，这是药物抑制FGFR信号导致肾脏对磷酸盐重吸收增加的直接结果。虽然通常无症状且可通过饮食调整、使用磷酸盐结合剂或短期暂停用药来控制，但需定期监测血磷水平，以防长期高磷血症导致软组织钙化。其他特征性不良反应包括脱发、指甲毒性、口腔炎、味觉障碍、疲劳等。此外，由于FGFR信号在骨骼和视网膜发育中起作用，需关注其潜在的眼毒性，如中心性浆液性视网膜病变，因此治疗期间建议定期进行眼科检查。这些不良反应大多可通过剂量调整、对症支持治疗和患者教育进行有效管理，从而保障患者能够长期接受治疗。

　　基于确凿的疗效和可控的安全性，佩米替尼已获全球多国批准，用于治疗既往接受过治疗的、携带FGFR2融合或重排的、不可手术切除的局部晚期或转移性胆管癌成人患者。其在临床实践中的应用，严格遵循“检测先行”的原则。所有考虑后线治疗的晚期胆管癌患者，都应通过荧光原位杂交、逆转录聚合酶链反应或新一代测序等检测方法进行FGFR2融合/重排检测。只有确认该变异的患者，才适合接受佩米替尼治疗。标准推荐剂量为每日一次口服，连续服药两周后停药一周（即“服二停一”的给药周期），以平衡疗效和耐受性。治疗期间需定期监测血磷、电解质、肝肾功能及眼部症状。

　　佩米替尼的成功，是胆道肿瘤精准治疗的里程碑事件。它标志着针对FGFR通路的靶向治疗从理论走向现实，为约占15%的胆管癌患者提供了全新的、有效的治疗选择。它的获批路径也为开发针对其他罕见癌症中低频驱动基因的药物树立了典范。未来，其研究将聚焦于多个方向：一是探索其在更前线治疗（如一线治疗或辅助治疗）中的价值；二是评估其与化疗、免疫治疗等其他手段的联合应用潜力；三是深入研究获得性耐药的机制（如FGFR2激酶域的门控突变等），以开发下一代抑制剂。佩米替尼的故事有力地证明，即使在总体发病率不高的癌症中，只要锁定正确的驱动基因和相应的患者群体，精准治疗同样能带来革命性的改变。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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