胃肠间质瘤（GIST）的发生主要由KIT或PDGFRA基因突变驱动，酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼是晚期GIST一线标准治疗药物。但大约90%患者在一线治疗后会出现继发性耐药突变，进而发生疾病进展，这类患者会新产生继发性KIT突变，突变位点多位于ATP结合口袋和/或活化环。瑞派替尼是一种新型的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），瑞派替尼属于广谱KIT和PDGFRA开关控制抑制剂，于2020年获得美国FDA批准，用于治疗既往接受过伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼三种及以上药物治疗的晚期胃肠间质瘤成人患者。在中国，它也被批准用于四线治疗，填补了国内GIST后线治疗的空白。GIST是消化道最常见的间叶源性肿瘤，主要由KIT或PDGFRA基因突变驱动。随着治疗线数后移，患者体内往往存在多种复杂的耐药突变，传统TKI难以全面覆盖。瑞派替尼的出现，正是为了解决这一棘手难题。

　　在临床和非临床研究中，瑞派替尼和舒尼替尼已显示出基于KIT突变的外显子位置的差异性抗肿瘤活性。鉴于TKI的活性取决于KIT突变的位置，在INTRIGUE试验预先指定的探索性分析中，分析了伊马替尼治疗失败患者的KIT突变情况，并根据经ctDNA分析确定的基线KIT突变状态评估瑞派替尼与舒尼替尼在晚期GIST患者中的疗效。INTRIGUE是一项随机、开放标签、全球、多中心的III期临床试验，研究纳入年龄≥18岁、对伊马替尼不耐受、伴KIT外显子11、KIT外显子9、KIT/PDGFRA野生型和其他KIT突变（除KIT外显子11和KIT外显子9）/PDGFRA突变的晚期GIST患者为研究对象，以1：1的比例随机分配接受瑞派替尼（150mg，QD）（瑞派替尼组）或舒尼替尼（50mg，QD）（舒尼替尼组）治疗，按突变状态进行患者分层。主要终点是独立放射学审查（IRR）评估的无进展生存期（PFS），关键的次要终点是IRR评估的总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）。INTRIGUE试验的探索性分析结果显示，KIT外显子11+17/18突变患者接受瑞派替尼治疗的ORR（44.4%）几乎是KIT外显子11+13/14突变患者接受舒尼替尼治疗的ORR（15.0%）的3倍。基于ctDNA下一代测序（NGS）的伊马替尼耐药继发KIT突变分析在指导二线治疗方案选择方面的颇具临床价值，可改善对单药治疗疗效的预测，并支持进一步评估瑞派替尼在KIT外显子11+17/18突变患者中的疗效。

　　INTRIGUE试验的探索性分析提示，不同KIT继发突变亚型的晚期GIST患者，对瑞派替尼与舒尼替尼的应答存在差异。ctDNA的NGS检测可以明确伊马替尼耐药后患者的KIT突变类型，为临床二线靶向药物的个体化选择提供参考依据，助力胃肠间质瘤的精准治疗。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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