考比替尼（cobimetinib）经典身份是可逆MEK1/2抑制剂，靶向MAPK‑ERK通路；新研究进一步揭示它可结合TEAD蛋白脂质口袋、抑制TEAD棕榈酰化，破坏YAP‑TEAD复合物相互作用，形成独特的双通路抑制活性。在YAP过度激活的肿瘤模型中，单用考比替尼，或是联合肝癌一线药物索拉非尼、仑伐替尼，均可抑制肝细胞癌进展，还可克服部分MEK抑制剂耐药。考比替尼是丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）/细胞外信号调节激酶1（MEK1）和MEK2的可逆抑制剂。MEK蛋白是细胞外信号相关激酶（ERK）通路的上游调节因子，促进细胞增殖。BRAFV600E和K突变导致BRAF通路的组成性激活，包括MEK1和MEK2。在植入表达BRAFV600E的肿瘤细胞系的小鼠中，考比替尼抑制肿瘤细胞生长。考比替尼和维莫非尼(vemurafenib)靶向RAS/RAF/MEK/ERK途径中的两种不同激酶。与单用这两种药物相比，考比替尼和维莫非尼联合用药可导致体外细胞凋亡增加，并在小鼠移植模型中减少BRAFV600E突变肿瘤细胞系的肿瘤生长。在一个体外小鼠移植模型中，考比替尼还阻止维莫非尼介导的野生型BRAF肿瘤细胞系的生长增强。

　　与另外两种同样获得FDA批准的MEK1/2抑制剂司美替尼（selumetinib）和米达替尼（PD0325901）相比较，考比替尼展现出了更为卓越的抗肿瘤效果。它能够显著抑制多种YAP高激活肿瘤的生长与发生，涵盖多种复杂情况，包括肿瘤病人来源MEK1/2抑制剂耐药性突变MEK1△98-103过表达肺癌，携带Hippo信号通路失活突变（NF2突变）的NCI-H226肺癌和YAP高表达的肝癌等多种肿瘤类型。此外，对于由MST1/2敲除或者Nras(G12V)/Myr-Akt过表达激活YAP诱发的肝癌，考比替尼同样具有抑制作用。不仅如此，研究人员还发现考比替尼能通过靶向YAP-TEAD克服索拉非尼在肝癌治疗中的原发和继发性耐药问题，进一步增强了肝癌一线治疗药物索拉非尼和仑伐替尼的抗肿瘤效果。考比替尼的双靶点特性，可为YAP高激活相关的恶性肿瘤和复杂的耐药型癌症的治疗，提供全新的治疗策略。

　　作为已获批的MEK抑制剂，考比替尼这一新发现的YAP‑TEAD抑制活性属于临床前研究结论，尚未写入正式药品说明书。相比司美替尼、米达替尼等其他MEK抑制剂，它在Hippo通路异常、YAP高表达、MEK耐药等场景下展现差异化潜力，有望为肝癌、NF2突变肺癌等难治肿瘤的联合方案、耐药后治疗提供新思路。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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