伴随奥希替尼用药的人越来越多，耐药性的问题也越来越多，这个问题已经成为临床无法避免的问题，当前全球在处理耐药性问题上方法有很多，本文主要阐述汇总供临床参考。对于EGFR突变类型的肺癌，目前研发的一代二代三代TKI靶药的口服治疗可让患者获得长期高质量生存，是目前肿瘤精准治疗的典范。特别是伴随奥希替尼的国内上市，更让这种生存优势提高到新的高度。作为EGFR第三代靶药的奥希替尼（osimertinib，AZD9291），初治首选可达到18.9个月的无进展生存期，可谓史上最高，目前被肺癌患者广泛使用。

　　
　　查明奥希替尼耐药机制，方可对症下药。要选择最合适方案，首先必须清楚耐药后突变情况。以下为一线及二线奥希替尼耐药后的基因情况，报道于2018年欧洲肿瘤大会（ESMO），数据来源于AURA3及FLAURA研究。
　　
　　1. 一线使用奥希替尼耐药后突变情况
　　
　　在91例患者中，最常见的耐药机制包括MET扩增（15%）及EGFR-C797X突变（7%）。其余还有PIK3CA（7%）、HER2扩增/突变（3%）、SPTBN1-ALK（1%）、BRAF V600E（3%）、KRAS（3%）及细胞周期基因改变等等。各突变可同时存在。未发现T790M突变。
　　
　　2. 二线使用奥希替尼耐药后突变情况
　　
　　在73例患者中，最常见的突变为EGFR获得性突变（21%）及MET扩增（19%），其中EGFR获得性突变又以C797X为主（15%）。其他还有细胞周期基因改变（12%）、HER2扩增（5%）、PIK3CA（5%）、癌基因融合（4%）及BRAF V600E（3%）等等。所有C797X突变与T790M均为顺式（cis）结构。除此，49%患者出现T790M缺失。
　　
　　结果分析：
　　
　　1. 奥希替尼耐药的原因，主要与旁路激活、下游信号的上调、其他位点的突变、小细胞肺癌转化等有关。
　　
　　2. 无论一线或二线用药，奥希替尼耐药后突变多为MET扩增及C797X共突变，后续治疗方案的研究也主要集中于这两个基因突变的用药。
　　
　　3.T790M突变的确实是耐药的主要原因，提示体内肿瘤细胞群分布比例发生变化。
　　
　　无论是作为一线或二线治疗，奥希替尼的主要耐药突变包括C797S共突变、MET扩增，其余原因还有KRAS突变、HER2扩增、BRAF突变、小细胞转化等等。因此耐药后仍应积极进行常规基因的检测。
　　
　　以上给出了奥希替尼产生耐药的主要原因，根据这些原因，可以找到目前相对比较有效的处理方法，从而达到一个好的治疗效果。
　　
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