肺癌治疗过程中，奥希替尼会产生耐药使得治疗效果减弱，本文在这里主要介绍奥希替尼有了耐药性后的化疗及免疫治疗策略。
　　
　　1、转归化疗及再挑战EGFR靶药
　　
　　在无可用靶药的情况下，奥希替尼耐药患者理论上都应积极转归化疗。Mok TS的研究显示化疗对于经治的T790M阳性患者有效率可达31%，中位PFS（无进展生存期）有4.4个月。除了常规化疗，研究显示间插治疗及再挑战EGFR靶药的方法也有一定的临床疗效，本文将逐个介绍。
　　
　　一、间插治疗：化疗与靶药轮换治疗。FASTACT-2研究得出，在晚期非小细胞肺癌患者一线治疗中，使用化疗联合厄洛替尼间插治疗可以延长无进展生存期，其中EGFR突变的患者获益更为显著。另一项前瞻性II期研究发现，在27例患者EGFR靶药获得性耐药后，接受第1天化疗间插第2-16天靶药治疗，疗效较优，有效率为25.9%，中位PFS为7.0个月。
　　

　　二、化疗后再挑战奥希替尼。临床多个研究发现，EGFR靶药耐药患者，使用化疗后有再次对靶药治疗敏感的现象，这里列举案例。68岁男性患者，肺腺癌骨转移，无症状脑转，L858R阳性。厄洛替尼耐药后出现T790M突变，患者使用奥希替尼，耐药后改用培美曲赛+顺铂化疗，培美曲赛维持治疗，期间血检T790M阴性，疾病控制。停止化疗8个月又出现进展，胸水检测T790M及L858R阳性，T790M由阴转阳，患者再用回奥希替尼，长期稳定控制。

　　图A为奥希替尼耐药后右肺严重胸水，图B为化疗后胸水控制住，图C和D为停止化疗后出现疾病进展，图E为再次使用奥希替尼后病灶明显缩小。案例中穿插的化疗很有可能根除了奥希替尼耐药相关癌细胞的增殖，让对EGFR靶药治疗敏感的癌细胞重新生长，逆转乾坤，使患者能再次从奥希替尼治疗获益。
　　
　　2、转化小细胞肺癌的治疗：除转归化疗，案例用奥希替尼轮换治疗亦见效
　　

　　病理类型的转化也是耐药原因之一，特别是在长期的某种单一治疗的诱导下，患者可以从非小中衍生出一部分小细胞病灶。而奥希替尼耐药后也同样存在该现象。2018年8月，哈佛大学的Geoffrey R. Oxnard教授检测了41位接受奥希替尼耐药后的患者的组织标本和血液标本，进行了全面的基因分析。结果显示， 6名患者发生了小细胞肺癌的转化。这类患者T790M突变都是消失的（提示T790M与小细胞相互独立），但一般伴有TP53、RB1和PIK3CA等小细胞常发的基因突变。而对于此类人群，治疗方案上需联合EP这样的小细胞肺癌化疗方案，患者群中碰到过多次这样的患者，对症用药后效果不错。

　　3. 免疫治疗：PDL1高表达及抽烟者是获益人群。对于EGFR阳性患者，大多研究都表示免疫治疗不比化疗具备优势。不过也并不绝对如此。ATLANTIC研究结果得出，对于PDL1≥25%的患者，EGFR阳性的患者≥3线durvalumab（PDL1单抗）治疗的有效率（ORR）为12.2%。
　　

　　
　　另外，一项意大利的opdivo（纳武单抗）研究显示，EGFR阳性的经治患者，抽烟vs不抽烟的有效率为20.6% vs 1.9%。两项研究提示，PDL1高表达及抽烟可能是EGFR突变患者使用免疫治疗起效的预测因素。
　　
　　最后做一个小结，不知道原因或者无靶向药物可以适用的病人，应转归化疗，化疗后亦可再尝试靶药。部分患者可选择免疫用药。
　　
　　肺癌治疗是一个复杂的过程，患者在治疗过程中一定要严格遵守医生的医嘱来进行用药，积极配合主治医生，以最终达到理想的治疗效果。本文仅供参考。
　　
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