PARP抑制剂是利用“合成致死”原理开发的抗癌药物。通过抑制PARP介导的DNA损伤修复机制,在携带BRCA基因突变的肿瘤中导致过度DNA损伤的积累,从而引发癌细胞死亡。目前已有多款相关药物上市,其中奥拉帕尼(Olaparib)和尼拉帕尼(Niraparib)最为常见。
目前PARP抑制剂获批用于治疗乳腺癌、卵巢癌,但是最新研究表明,PARP抑制剂的应用范围可能不局限于妇科肿瘤患者,在胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌、子宫内膜癌等癌症中,也表现出优秀的抗癌能力。
卵巢癌:PARP抑制剂显著优于传统疗法。卵巢癌是女性发病率前10位的癌种,死亡率位居第8位。卵巢癌患者五年生存率很低,且容易复发。在卵巢癌一线维持治疗中,化疗与血管抑制剂均未显示较好的疗效,但几种PARP抑制剂均有数据证实,显著优于对照组。
在III期临床试验中,294例BRCA1/2突变复发卵巢癌患者被纳入其中,这些患者都是之前至少接受过至少两次含铂类的全身化疗后出现复发,以2:1的比例随机分配到奥拉帕尼维持治疗组(300mg,bid)及安慰剂组。主要研究结果提示,中位无进展生存期(PFS)高达30.2个月,而安慰剂组仅为5.5个月。
乳腺癌:患者生存期大大提高。BRCA1/2基因的突变占所有乳腺癌的5%-10%,其导致正常DNA损伤修复缺陷。PARP抑制剂阻断了额外的DNA修复途径,并且在BRCA突变患者中可以加强PARP抑制剂的抗肿瘤作用。III期临床试验显示,PARP抑制剂奥拉帕尼对比传统化疗能够显著改善BRCA1/2突变晚期乳腺癌患者预后。与化疗组相比奥拉帕尼显著延长了患者的无进展生存期(PFS),奥拉帕尼组与化疗组的PFS分别为7个月 vs 4.2个月,HR=0.58(95%CI:0.43-0.80, P<0.001),客观缓解率(ORR)分别为59.9% vs 28.8%。
“癌中之王”胰腺癌,无进展生存期延长一倍。胰腺癌一直被称为“癌中之王”,属于最危险的肿瘤类型之一,即使在欧美,目前整体5年生存率依然不到5%。美国临床肿瘤学会(ASCO)公布一个重磅结果:PARP靶向药奥拉帕尼(Olaparib)针对胰腺癌的3期临床试验取得了成功!在代号为“POLO”的试验中,奥拉帕尼被用于携带遗传性BRCA基因突变的胰腺癌患者的一线含铂化疗的维持治疗,结果把中位无进展生存期几乎延长了一倍!从对照组的3.8个月,提高到了7.4个月。
前列腺癌:超过80%对药物有反应,总生存期近18个月。近日,奥拉帕尼用于DNA修复基因缺陷前列腺癌患者的一项临床试验中再度告捷,尤其携带BRCA基因突变的转移性前列腺癌患者中,超过80%对药物有反应,总生存期近18个月。相关结果发表在《柳叶刀·肿瘤学》。
在转移性前列腺癌中,约20%-25%的患者会出现DNA修复基因缺陷,最常见的是BRCA1和BRCA2基因突变。在24.8个月的中位随访时间后,所有这些具有DNA修复基因缺陷的患者中,46.7%对奥拉帕尼有反应,疾病进展平均延缓5.5个月。
携带BRCA突变的患者对奥拉帕尼的反应最好,治疗后缓解率超过83.3%,多达40%的患者的无进展生存期超过1年。
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