基于AURA研究和FLUARA研究，奥希替尼先后获批用于经EGFR TKI治疗进展后EGFR T790M突变阳性患者的二线治疗以及EGFR敏感突变患者的一线治疗。2019年，奥希替尼在中国获批用于EGFR敏感突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。奥希替尼为广大患者带来了新选择、新希望，但同其他靶向药物一样，依然逃避不了耐药的梦魇。本文总结了奥希替尼的主要耐药机制和相关研究进展。
　　

　　EGFR T790M突变是第一代/第二代EGFR TKI耐药的主要机制，随后，奥希替尼被开发用于选择性地抑制EGFR T790M和EGFR敏感突变并显示出较好疗效。奥希替尼的成功应用被认为是耐药机制基础上调整靶向治疗方案的成功范例。随着奥希替尼在一线和二线治疗的应用和经验的积累，复杂的耐药机制也慢慢浮现，识别这些耐药机制是未来治疗方案的关键所在。

　　

　　一、奥希替尼的两种耐药机制。获得性耐药机制主要分为两种：依赖EGFR通路的作用机制（on-tagert）例如EGFR T790M二次突变，EGFR非依赖作用机制（脱靶，off-tagert）——利用旁路激活信号通路或其他通路转移肿瘤细胞对EGFR信号通路的依赖。脱靶耐药机制包括下游信号通路的激活，例如Ras或PI3K信号通路。
　　
　　对第一/二代EGFR TKI的获得性耐药主要依赖EGFR途径，EGFR T790M是主要耐药机制，在49%~ 63%的患者中发生，其他耐药突变如EGFR D761Y也会发生，但不常见。最常见的脱靶耐药机制包括MET扩增和HER2。MET扩增预计发生在5%~20%的患者中，HER2扩增发生于高达8%的患者。小细胞肺癌组织学转化(5%~14%)也是值得注意的耐药机制之一。
　　
　　二、二线奥希替尼的耐药机制。多个研究分析了接受第一/二代EGFR TKI治疗进展再接受奥希替尼治疗NSCLC患者的耐药情况。结果显示，奥希替尼的耐药机制很少依赖EGFR途径，这可能反映了更好地抑制了EGFR途径，以及选择性压力下的分化和细胞克隆进化。这种情况下，仅15%~32%的患者为EGFR途径依赖的三次EGFR突变，并最常发生在EGFR C797位点，即奥希替尼与EGFR的结合位点。其他三次EGFR 突变为G724、L792、L718和G719，这些位点似乎阻碍了奥希替尼与EGFR的结合，而导致耐药。二线奥希替尼的耐药机制多由脱靶机制介导，与HER受体酪氨酸激酶家族密切相关，包括MET扩增(激活下游HER3)(6%~26%)、EGFR(0%~36%)和HER2(0%~8%)。有趣的是，还发现了其他奥希替尼的获得性耐药机制，例如ALK融合、BRAF V600E突变、HER2插入、KRAS突变、NTRK融合、FGFR融合、RET融合和MET外显子14突变。
　　
　　1）、新发现：HER2D16。HER2突变包括扩增（1%~5%）和突变（主要是外显子20的框内插入）（2%~4%）可能是肺腺癌的致癌驱动基因，之前也曾被认为是奥希替尼的耐药机制之一。既往研究显示，外显子16 HER2跳变（HER2D16）出现在乳腺癌细胞中。但Hsu的研究显示，表达HER2D16的H1975细胞系（EGFR T790M/L858R阳性细胞系）对奥希替尼耐药，相应地，HER2D16介导的耐药对src抑制剂±奥希替尼不敏感，而奥希替尼+阿法替尼可克服这种耐药模式。这个案例强调，在EGFR TKI治疗的多个时间节点重复进行分子分析的重要性，新的靶点可能由此发现。第三代EGFR TKI奥希替尼的耐药机制（下）
　　
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