2）、奥希替尼耐药：靶向致癌基因。例如，在二线奥希替尼治疗的研究中，36%的患者通过可靶向致癌基因对奥希替尼产生耐药，其中，约一半的患者被证明是MET扩增，并正在进行临床试验以评估c-MET抑制剂联合奥希替尼的疗效。例如TATTON研究和ORCHARD研究试验。相关的研究有，奥希替尼+T-DM1已被证明可克服HER2扩增介导的EGFR-T790M阳性NSCLC细胞系的耐药。也有研究显示，其他联合方式例如奥希替尼联合克唑替尼、MEK抑制剂、BRAF V600E抑制剂等可有效克服奥希替尼获得性耐药。
　　
　　3）、其他相关研究进展。HER3过表达发现于57%-67%的EGFR突变患者中，U3-1402主要针对HER3过表达而开发。2019年ASCO大会上，一项I期临床研究中，既往接受EGFR TKI（包括第一/二代EGFR TKI、奥希替尼）治疗进展的患者接受U3-1402治疗。结果显示，研究共纳入23例患者，在可评估的16例患者中，所有患者肿瘤都有减少，疾病控制率达到100%。U3-1402的抗肿瘤活性可针对EGFR TKI的不同耐药机制。　　

　　JNJ-372是一种靶向EGFR及cMET的人源化双特异性IgG1抗体，2019年ASCO大会的新数据显示，在108例经治EGFR突变晚期NSCLC患者中，包括58例三代EGFR-TKI耐药患者和27例EGFR 20外显子插入患者，总人群的ORR为30%，DCR为100%。JNJ-372对各种EGFR突变亚型患者均有抗肿瘤活性，包括奥希替尼后EGFR C797S、cMET耐药、TKI初治时20外显子插入突变。

　　三、一线奥希替尼的耐药机制。新数据显示，与二线奥希替尼相比，一线奥希替尼的耐药可能更依赖于脱靶途径。在FLAURA研究一线奥希替尼的分析中，仅8%的患者(7/91)是EGFR C797S突变，远低于之前报道的后线奥希替尼产生EGFR C797X的突变频率，32%患者为脱靶耐药机制，但研究仅使用了血浆基因分型，未鉴定组织学基因。研究显示，组织学类型转化可能占奥希替尼耐药的14%~20%。因此，肿瘤组织活检也是发现和探索奥希替尼耐药机制的关键所在。
　　
　　四、未来方向。在相关研究中，使用第二代测序未发现驱动基因，而进一步的RNA测序在14%患者中发现了未知融合和MET外显子14突变。因此，若外显子组测序未发现耐药机制时，可通过RNA测序技术进一步探索分析。
　　
　　目前，在二线和一线奥希替尼的患者中分别有40%和50%的患者还没有明确的耐药机制。未来的研究需要深入和全面地进行DNA、RNA和蛋白质表达分析以揭秘未知的耐药机制。第三代EGFR TKI奥希替尼的耐药机制（上）
　　
　　参考文献：1. Schoenfeld AJ, Yu HA. The Evolving Landscape of Resistance to Osimertinib. J Thorac Oncol. 2020;15(1):18–21. doi:10.1016/j.jtho.2019.11.005
　　
　　2. Tang ZH, Lu JJ. Osimertinib resistance in non-small cell lung cancer: Mechanisms and therapeutic strategies. Cancer Lett. 2018;420:242–246. doi:10.1016/j.canlet.2018.02.004
　　
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