克唑替尼(Crizotinib)是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂,具有抗 ALK、ROS1 和 MET原癌基因受体酪氨酸激酶的活性。去年NCCN和CSCO指南均进行了更新，对克唑替尼(Crizotinib)耐药后进展的模式及相关建议如下：

　　NCCN指南：

　　（1）无症状进展：对于局限性病变考虑根治性局部治疗（SABR或手术），继续克唑替尼(Crizotinib)，或改为阿来替尼或布加替尼或色瑞替尼；

　　（2）有症状进展：①脑部。对于局限性病变考虑根治性局部治疗（SRS），靶向治疗改为阿来替尼或布加替尼或色瑞替尼；②全身性病变。其中出现孤立病变考虑根治性局部治疗（SABR或手术），继续克唑替尼(Crizotinib)；出现多发病变考虑阿来替尼或布加替尼或色瑞替尼，或腺癌或鳞癌的初始全身治疗方案。

　　CSCO指南：

　　（1）无症状：Ⅰ级推荐继续TKI，或者继续TKI+局部治疗（限CNS/寡进展（2A类证据）；Ⅱ级推荐阿来替尼或色瑞替尼（1类证据）；

　　（2）有症状且为CNS/寡进展：Ⅰ级推荐阿来替尼或色瑞替尼（2A类证据）；Ⅱ级推荐含铂双药化疗或含铂双药化疗+贝伐珠单抗（非鳞癌）+局部治疗（2A类证据）；

　　（3）有症状伴多发进展：Ⅰ级推荐阿来替尼或色瑞替尼（1类证据）；Ⅱ级推荐含铂双药化疗或含铂双药化疗+贝伐珠单抗（非鳞癌）+局部治疗（1类证据）。

　　总结

　　结合以上指南，克唑替尼(Crizotinib)耐药后的治疗策略如下：

　　二代ALK抑制剂：

　　第二代ALK抑制剂的结构和克唑替尼(Crizotinib)有很大不同，不仅对存在ALK融合基因阳性的肿瘤细胞具有活性，而且对多种ALK激酶区耐药突变具有活性，另外有研究显示，克唑替尼(Crizotinib)治疗后野生型耐药患者对ALK-TKI依然敏感，序贯二代TKI有效率高。

　　NCCN指南对克唑替尼(Crizotinib)治疗后出现病情进展，尤其有症状的脑转移或多发转移，建议用二代TKI，如布加替尼、塞瑞替尼、阿来替尼，CSCO指南结合国内药物可及性，建议塞瑞替尼、阿来替尼。

　　克唑替尼(Crizotinib)+局部治疗： 

　　对于靶向药物治疗出现获得性耐药的NSCLC患者，有观点认为这种耐药并不完全，当疾病进展时，仍有部分肿瘤细胞能够继续被靶向药物所抑制。

　　根据NCCN和CSCO指南建议，对克唑替尼(Crizotinib)耐药后无症状，局部进展患者仍可选择克唑替尼(Crizotinib)+局部治疗的方案。

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