非小细胞肺癌（NSCLC）患者一旦出现脑转移，其预后极差，且目前全身性的用药方案对于脑转移灶的治疗效果非常有限。因此对于脑转移灶的治疗方法中，全脑放疗是目前公认的效果最佳的治疗方式，但却又因为存在放射性脑损伤等种种副作用而限制了其使用。PD-1/PDL-1 虽然广泛用于肺癌治疗中，但免疫单药用于脑转移的理想数据却非常少，在既往 CheckMate 017 及 057 的数据中，nivolumab（O 药）与传统化疗相比都未体现出优势。
关于 OAK 研究：该试验为国际多中心、随机 III 期研究，纳入既往治疗线数≥1（ 1-2 线）的非小细胞肺癌（ NSCLC）患者 850 例，其中 14%为经治无症状脑转患者（ 阿特珠单抗组为 61 例，化疗组为 62 例，不排除脑转移及 EGFR/ALK 突 变 。患 者 分 别 静 脉 给 予 阿 特 珠 单 抗 1200mg/3 周 或 多 西 他 赛75mg/m2/3 周治疗。之前的研究结果显示，阿特珠单抗组的中位 OS（ 总生存期） 与化疗组相比， 延长了 4.2 个月， 安全性也更佳， 免疫后线疗效获得认可。文章针对 OAK 试验中的经治无症状脑转移患者进行了亚组分析， 脑转移纳入标准包括：颅外必须有可测量病灶，仅限小脑幕上转移（排除幕下、脊髓或软脑膜转移；新发的无症状脑转患者必须接受过放疗/手术），无脑出血，无需激素治疗，入组前 7 天未做立体定向放疗及前 14 天未做全脑放疗。另外，试验中“基线脑转移”的定义包括既往做过脑部放疗的患者，因为这类人群强烈提示以往有无症状脑转移史。
研究结果：1.基线情况，在数据截取时，共分析了 850 例患者，其中 14%为经治无症状脑转患者（阿特珠单抗组为 61 例，化疗组为 62 例，两组基线可比。首次入组给药距离既往脑部放疗的中位间隔时间为阿特珠单抗组 3 个月，化疗组 5.1个月；两组中既往接受过脑部放疗的患者分别占 90.2%（阿特珠单抗）及82.3%（化疗）。2.OS（总生存期）：免疫治疗提高脑转患者各时间段 OS 率，展现 OS延长趋势。
在经治无症状脑转患者中，阿特珠单抗组的 OS 比多西他赛组延长了4.1 个月，但无统计学差异（P=0.16）。阿特珠单抗组 OS 有获益趋势，可能因随访时间不够而无法体现明显优势。对于无脑转患者中，阿特珠单抗的 OS 较化疗延长了 3.9 个月，差异非常显着（P＜0.01）。无论是有无脑转移史，阿特珠单抗组的 6、12、18 及 24 个月 OS 率都高于多西他赛组。有脑转移史患者的 OS 率为 6 个月（阿特珠单抗 77.9% vs 化疗 71.4%），12 个月（58.4% vs 48.5%），18 个月（42.5% vs 7.9%）及 24 个月（26.6% vs 19.3%）。3.新发病灶：阿特珠单抗提高无新发脑病灶的患者比例，体现一定的预防作用。
在脑转移患者中，阿特珠单抗组出现有症状的影像确诊新发脑转移灶的中位时间尚未达到，明显优于多西他赛组的 9.5 个月（P=0.02），阿特珠单抗有更好的防治新发脑病灶能力在有脑转移史的患者中，阿特珠单抗组在各个时间点（6、12、18 及 24 个月）不出现新发脑病灶的发生率都高于多西他赛组，分别为 85.1% vs 64.1%，76.6% vs 42.8%，76.6% vs 42.8%及 76.6% vs 0%。对于无脑转的患者，两组新发病灶中位时间都尚未达到。在无脑转移史患者中，阿特珠单抗组从第 18 个月后开始出现获益。两个亚组（有无脑转移史）分析结果提示阿特珠单抗预防新发脑转的能力优于多西他赛，且时间越长获益越多。
4.安全性，无论是否有脑转移史，阿特珠单抗组的治疗相关 AEs（不良反应），严重AEs 及治疗相关神经性 AEs 发生比例都比多西他赛组更少。阿特珠单抗的最常见治疗相关神经性 AEs 为头痛。两组均无 4-5 级神经性 AEs 的发生。两组总体安全性良好。
总 结：1. 本文章为首个免疫治疗脑转移的 III 期研究分析，且为免疫单药治疗，具有一定的临床指导意义。 2. 虽然阿特珠单抗组的脑转移中位 OS 并无明显延长（P＞0.05），但较化疗组仍有获益趋势，随着日后随访时间的加长可能会发现优势。无论有无脑转移，阿特珠单抗组各时间点的 OS 率都更佳，再次印证了免疫治疗疗效长久的特点。 3. 阿特珠单抗组无新发脑转移灶的患者比例更多，无论基线有无脑转，免疫治疗都能起到很好的防治作用，且时间越久获益更明显。4. 免疫治疗总体耐受性良好，安全性优于化疗。5. 本研究不足之处：两组患者的基线化疗及突变有差异，造成可能夸大免疫疗效；另在新发脑转病灶的分析中，影像检查只在患者出现相关症状后才做，可能对结果判定有影响。
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