糖尿病巨头诺和诺德（Novo Nordisk）近日宣布向欧洲药品管理局（EMA）提交了口服semaglutide（索马鲁肽）的上市许可申请（MAA），该药是一种片剂，每日口服一次，用于治疗2型糖尿病成人患者。

　　

　　索马鲁肽是一款新的长效胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物，以葡萄糖浓度依赖性机制促胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌，可使2型糖尿病患者血糖水平大幅改善，并且低血糖风险较低。同时，索马鲁肽还能够通过降低食欲和减少食物摄入量，诱导减肥。除此之外，索马鲁肽还能够显着降低2型糖尿病患者重大心血管事件（MACE）风险。
　　
　　口服的给药方式较注射剂型来说，糖尿病患者更好接受，也会有更好的治疗依从性。目前上市的GLP-1RA类产品均为注射剂型。口服剂型需克服多肽类药物吸收的种种挑战：在胃内的低pH环境和蛋白水解酶作用下的降解；有限的胃肠道上皮穿透性；口服生物利用度极低（<0.01%）。
　　
　　口服Semaglutide是首个用于口服给药的GLP-1 RA。它是Semaglutide与促吸收剂SNAC的复合制剂。SNAC是一种小分子脂肪酸衍生物，能够促进药物在胃肠道上皮细胞的吸收，有效的应对了口服多肽类药物吸收的障碍。此次MAA提交，是基于来自PIONEER临床项目的数据，该项目包括10项临床研究，共入组9543例2型糖尿病患者。该项目数据显示，在所有已完成的头对头临床研究中，与DPP-4抑制剂（sitagliptin，西格列汀）、SGLT-2抑制剂（empagliflozin，恩格列净）、GLP-1类似物（liraglutide利拉鲁肽，）、度拉鲁肽（dulaglutide）相比，口服索马鲁肽治疗的患者在研究结束时血糖水平降低幅度更大、平均体重下降更大。
　　
　　PIONEER 6是PIONEER系列的一部分。这项随机、双盲、安慰剂对照研究共入组了3183例伴有心血管事件高风险的2型糖尿病患者，评估了口服semaglutide与安慰剂分别联合标准护理治疗的心血管安全性。主要终点定义为首次发生心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中的MACE复合终点。
　　
　　此次公布的结果基于累计137例首次MACE和中位随访16个月的数据。结果显示，与安慰剂相比，口服semaglutide在心血管安全性方面达到了非劣效性，风险比（HR）为0.79（p＜0.001），有利于口服semaglutide。
　　
　　MACE的结果由心血管死亡（口服semaglutide 15例[0.9%]事件 vs 安慰剂30例[1.9%]事件；HR=0.49，p=0.03）和非致死性卒中事件（口服semaglutide 12例[0.8%]事件 vs 安慰剂16例[1.0%]事件；HR=0.74，非显着性）驱动。非致死性心肌梗死事件方面，口服semaglutide与安慰剂无显着性差异（37例[2.3%]事件 vs 31例[1.9%]事件；HR=1.18，非显着性）。在次要终点中，口服semaglutide组在全因死亡数量方面显着低于安慰剂组（23例[1.4%]事件 vs 45例[2.8%]事件，HR=0.51，p=0.008）。口服索马鲁肽的开发，在口服胰岛素无法突破的情况下，将会是一枚重磅炸弹。减肥方面的优异表现，也给开发NASH适应症带来了很大的希望。因此，GLP-1受体激动剂药物一定会让大家欣喜。医药市场调研机构Evaluate Pharma预计，作为全球首个口服版GLP-1受体激动剂，口服版索马鲁肽具有非常好的商业前景，2024年预计销售额将达到19.94亿美元。
　　
　　值得一提的是，今年3月下旬，诺和诺德也向美国FDA提交了口服索马鲁肽的2份新药申请（NDA）。其中一份NDA申请批准口服semaglutide用于2型糖尿病成人患者的治疗，诺和诺德已递交一张优先审评券（PRV）加速该NDA审查，将其审查时间由标准的10个月缩短至6个月。另一份NDA，申请批准口服semaglutide用于2型糖尿病成人患者降低心血管（CV）风险适应症，该NDA的审查时间为自提交之日起预计的标准10个月审查时间。
　　
　　截至目前，诺和诺德已向美国、欧盟、加拿大的监管部门提交了口服semaglutide的监管申请文件。该公司执行副总裁兼首席科学官Mads Krogsgaard Thomsen表示，“控制血糖对2型糖尿病患者来说仍然是一个挑战，尽管有几种口服治疗方案可供选择，但仍有高比例的患者没有达到目标血糖水平。我们对口服semaglutide在欧洲的监管提交感到兴奋，因为我们相信口服semaglutide有潜力进一步改善2型糖尿病成人的治疗。”
　　
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