导 读：在EGFR突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)中，EGFR和VEGF通路的双重阻断得到了临床前和临床数据的支持，但该方法尚未得到广泛应用。RELAY 试验评估了EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)标准治疗药物厄洛替尼联合人类IgG1 VEGFR2拮抗剂雷莫芦单抗或安慰剂，在未经治疗的EGFR突变的转移性NSCLC患者中的效果及安全性。近日，国际顶级肿瘤学杂志《LANCET ONCOLOGY》上公布了这一试验的部分结果。

　　

　　背景介绍：全球原发性肺癌中有近85%是非小细胞肺癌（NSCLC），且确诊时大多为晚期或发生转移。对于NSCLC，白人患者中有10%-20%具有EGFR突变，而这一比例在亚裔患者中为40%-60%。EGFR突变中，最常见的是第19号外显子缺失（ex19del）及21号外显子中的第858个氨基酸由亮氨酸突变为精氨酸（L858R），这两种突变占EGFR突变中的90%。
　　
　　这些激活性EGFR突变在晚期NSCLC中的存在与患者对小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的敏感性有关，而受益程度可能因突变类型不同而不同：EGFR TKIs在具有ex19del突变的NSCLC患者中受益更大。尽管有持久的反应，第一代TKI(吉非替尼和厄洛替尼)在晚期患者的初始治疗中的中位无进展生存期约为1年。第二代和第三代药物的中位无进展生存期分别为11.0个月(阿法替尼)、14.7个月(达克替尼)和18.9个月(奥希替尼)。在使用第一代或第二代TKI后病情发生进展的患者中，约有30-60%发生了EGFR Thr790Met突变，该突变对奥希替尼敏感。当这些靶向治疗药物用完时，建议进行化疗、姑息治疗或临床试验。免疫检查点抑制剂在EGFR突变患者中的效果较差，目前正在研究在这一人群中纳入此类疗法的最佳方法。因此，我们迫切需要基于EGFR TKI的新策略来延长缓解时间，增强肿瘤控制。一种策略是对EGFR和VEGF通路的双重阻断，这一策略已在临床前和临床研究中得到支持。临床研究中，EGFR与VEGF双重抑制对野生型的NSCLC无显着改善，但对EGFR突变亚组中的患者有明显作用。然而，目前尚无研究证明EGFR和VEGF的双重阻断对全球的EGFR突变NSCLC患者均有效果。
　　
　　雷莫芦单抗是一种人源的单克隆lgG1抗体，靶点为VEGFR2，能够阻断NSCLC中VEGFA、VEGFC、VEGFD介导的信号通路，因此，雷莫芦单抗具有比VEGFA抑制剂更广泛的抗肿瘤活性。雷莫芦单抗已获得监管部门的批准，与多西紫杉醇联合用于治疗在铂类化疗中或之后病情进展的转移性NSCLC患者。雷莫芦单抗作为一种单一药物或与不同的化疗方案联合使用，也已被批准用于胃或胃食管交界部二线腺癌、结直肠癌和肝细胞癌。RELAY 试验是一项全球性试验，开始于2014年12月，研究EGFR和VEGFR2双重抑制对未经治疗的，转移性的EGFR突变NSCLC患者的疗效。
　　
　　研究方法：RELAY试验是一项世界性的双盲3期临床试验，在13个国家的100家医院、诊所和医疗中心进行。该试验招募患者的条件为在进入研究时年龄为18岁或以上(在日本和台湾地区为20岁或以上)，患有IV期非小细胞肺癌，EGFR外显子19缺失(Ex19del)或外显子21替换(Leu858Arg)突变，ECOG PS评分为0或1，没有发生中枢神经系统转移。研究人员将符合条件的患者按1：1的比例随机分配，接受口服厄洛替尼(150毫克/天)加静脉注射雷莫芦单抗(10 mg/kg)或安慰剂，每两周进行一次。随机化是通过交互式网络响应系统进行的，并按照患者性别、地理区域、EGFR突变类型和EGFR测试方法进行分层。该研究的主要终点是研究者评估的意向治疗人群中的无进展生存期。试验中对所有接受至少一剂研究治疗的患者进行了安全性评估。
　　
　　结果分析：2016年1月28日至2018年2月1日期间，449名符合条件的患者被纳入并随机分配进行雷莫芦单抗联合厄洛替尼治疗(试验组，n=224)或安慰剂加厄洛替尼治疗(对照组，n=225)。数据截止时，联合组及单药组各有64名（29％）和43名（19％）仍在接受治疗。联合组及单药组各有108例（48％）和146例（65％）疾病进展或死亡。 联合组及单药组各有120（42％）和156名（69%）患者接受了后续治疗。
　　
　　中位随访时间为20.7个月，研究者评估的联合组及单药组PFS分别为19.4个月（95% CI, 15.4-21.6个月）和12.4个月（95% CI, 11.0-13.5个月），联合治疗可将疾病进展或死亡风险显着降低（HR=0.59, 95% CI, 0.46-0.76, P＜0.001）。联合组及单药组的1年的PFS率分别为71.9%（95% CI, 65.1-77.6）和50.7%（95% CI, 43.7-57.3）。在预设的各个亚组中，相比对照组，雷莫西单抗加厄洛替尼均显示出具有无进展生存获益。
　　
　　19DEL和L858R突变患者均从联合治疗中获益，与整个患者群体的中位无进展生存期相似。19DEL的患者联合组和单药组的PFS分别为19.6个月(95% CI, 15.1-22.2个月)和12.5个月(95% CI, 11.1-15.3个月)，21L858R突变患者的PFS分别为19.4个月(95% CI, 14.1-21.9个月)和11.2个月(95% CI, 9.6-13.8个月)。试验组221名患者中有159名(72%)报告了3-4级治疗的紧急不良事件，而对照组225名患者中有121名(54%)报告了紧急不良事件。试验组最常见的3-4级治疗紧急不良事件是高血压(52例(24%)；仅为3级)和痤疮皮炎(33例[15%])，而在对照组中是痤疮皮炎(20例[9%])和丙氨酸转氨酶升高(17例[8%])。试验组221名患者中有65名(29%)报告了紧急治疗的严重不良事件，安慰剂+厄洛替尼组225名患者中有47名(21%)报告了治疗紧急严重不良事件。在雷莫芦单抗+厄洛替尼组中，最常见的严重不良事件是肺炎(7例[3%])、蜂窝组织炎和气胸(各4例[2%])；在安慰剂+厄洛替尼组中最常见的是发热(4例[2%])和气胸(3例[1%])。在雷莫芦单抗加厄洛替尼组中，有一例因不良事件(胸腔积脓胸腔引流术后血胸)而导致的研究中的治疗相关死亡。
　　
　　总结与讨论：在未经治疗的EGFR突变的转移性非小细胞肺癌患者中，雷莫芦单抗加厄洛替尼显示出比安慰剂加厄洛替尼更好的无进展生存期。该联合疗法的安全性与个别化合物在晚期肺癌中的安全性相一致。对于EGFR突变的转移性非小细胞肺癌的初始治疗，RELAY方案是一种可行的新治疗方案。
　　
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